福州白癜风医院 https://m-mip.39.net/nk/mipso_4429412.html
医学从未止步，循证探索真相。循证的逻辑美学帮助我们找寻前辈的足迹，独立思考的光指引我们前进的路。■EBM·循证医学

我们注意到胰腺癌是一类预后极差的疾病，多年来在胰腺癌的治疗上始终未获得显著的突破。患者最终的疗效与疾病本身的分期息息相关，外科手术是唯一可能根治该病的防范，但也只有15-20%的早期患者获得了手术的机会，这些患者往往可能取得一个较好的疗效。然而，对于有远处转移或局部晚期不可切除的胰腺癌患者，预后是令人沮丧的。因为一旦肿瘤已经侵入了腹腔和肠系膜上动脉等重要结构便失去了手术机会。因此，为了提高胰腺癌的生存率，化疗±放疗常常会在胰腺癌术前或术后使用。

不可切除的局部晚期胰腺癌（LAUPC）的治疗一直饱存争议。一方面，NCCN指南的推荐包括：单纯化疗、诱导化疗后CCRT或SBRT、CCRT、SBRT等；另一方面，ESMO的治疗推荐仅有单纯化疗，同时认为同步放化疗只是一个次要的角色。关于LAUPC治疗模式的探讨将分为两个篇幅来讨论，本文我们主要通过回复已发表的同步放化疗比较放疗或化疗的III期随机研究，来认识放疗在LAUPC治疗中的地位。

01RTvsCCRTMayoTrail早在年Mayo临床肿瘤中心Moertel等就已经进行了局部晚期胰腺癌的研究，一项前瞻性随机双盲的研究发表在《TheLancet》。这项研究的试验对象包括了局部晚期不可切除且没有远处转移的胃癌、胰腺癌、大肠癌等。例患者随机分配到试验组（CCRT，5-Fu45mg/kg/3dd1-3，DT-rads/-radsperweek）和对照组（RT，与试验组的用法相同给予等渗盐水，placebo）。研究结果发现CCRT与RT组的mOS分别为10.4movs6.3mo（p≤0.05）。虽然该研究在CCRT组中观察到了生存获益，限于当时对胃肠肿瘤放射治疗和化疗的认识，作者并没有给出可定的结论。该文中还回顾性的研究了19世纪50年代中叶局部晚期胃癌和胰腺癌的患者生存情况，对比了单纯放疗与消极观察的生存差异，结果显示无论是胃癌还是胰腺癌生存均无显著差异。作者甚至认为仅仅通过放疗不能对胃癌或胰腺癌患者的生存产生任何影响，该研究也可能是最早对于局部晚期同步放化疗的思考。02RTvsCCRT+MCGITSGTrial在MayoMoertel等人的研究发表10年后，GITSG于年在《AnnSurg》发布了一项LAUPC的随机对照III期临床研究，随后并于年及时在《Cancer》上更新了试验数据。该项研究发现放疗联合5-Fu对比单独放疗可以获得明显的生存获益。该研究通过提高放疗剂量至rads观察LAUPC的疗效，并试图证明年MayoClinic关于放疗联合5-Fu的临床价值。入组的例患者均为局部晚期无远处转移且不可切除的胰腺癌，被随机分配到高剂量组（rad，单独放疗）、中等剂量联合化疗组（rad+5-Fu）和高剂量联合化疗组（rad+5-Fu）。

放疗方案：2DRT，分段放疗，rad/10f/2w后休息2周，然后在给予rad/10f/2w，高剂量组rad后缩小照射野进一步给予推量rad。

化疗方案：同步化疗：5-Fumg/m2/divd1-3，q4w×2-3；维持化疗：5-Fumg/m2qwfor2ys（或直到疾病进展）；单独放疗组患者放疗结束后治疗终止。

研究结果，高剂量放疗组、中等剂量联合化疗组及高剂量联合化疗组mOS分别为22.9mo、40.3mo、42.2mo，1ys-OS单独放疗组与放疗联合化疗组分别为10%vs40%，中等剂量联合化疗组与高剂量联合化疗组生存无统计学差异。※RTalonevsrad+5FU:p0.01※RTalonevsrad+5FU:p0.01※rad+5FUvsrad+5FU:p=0.14※RTalonevsrad+5FU:p0.01※RTalonevsrad+5FU:p0.01※rad+5FUvsrad+5FU:p=0.19研究结论认为LAUPC与单纯放疗相比，在放疗中添加5-FU可显著提高生存率。该研究为改善局部LAUPC的治疗效果作出了有益的探索。03CCRT+MCvsChTECOGTrail正是因为GITSG关于LAUPC的有益探索，在一段时间内CCRT+维持化疗的成为研究的热点。年ECOG成员将5-Fu（mg/m2ivqw）单药化疗作为LAUPC的标准治疗。年ECOG组织Klaassen等在《JClinOncol》发表了一项III期随机研究，旨在比较标准治疗与5-Fu加入到CCRT及维持化疗中治疗局部晚期胰腺癌与胃癌的疗效。研究入组例患者，包括不可切除胃癌（57例）和胰腺癌（91例），并允许原发肿瘤切除后有残留但能实施放疗的患者入组。患者被随机分配到试验组和对照组。

治疗方案：对照组：5-Fumg/m2ivqw，直至病情进展；试验组：（同步化疗）5-Fumg/m2ivqw×3，（维持化疗）5-Fumg/m2ivqw，直至病情进展；（放疗剂量）2DRTrad/20f/4w。

研究结果，对照组和试验组mOS分别为8.2movs8.3mo，严重并发症发生率分别为27%vs51%。研究结论：与单药5-Fu化疗比较LAUPC和胃癌均不能从5-Fu的CCRT及维持治疗中获益。GITSGTrialGITSG之前的随机试验已经证明，与单纯放疗相比，使用5-Fu联合放疗治疗LAUPC患者的存活率更高。年GITSG又在《JNatlCancerInst》发布了一项研究，该项GITSG研究比较了SMF方案化疗（链球菌霉素、MMC和5-Fu）与5-Fu同步放化疗后给予SMF方案治疗的患者的生存期。43例局部LAUPC患者被随机分配至联合治疗组（CCRT+SMF维持化疗）和单独化疗组（SMF），mOS分别为42wvs32w。研究认为GITSG系列研究证明CCRT+维持化疗由于放疗或单独化疗。FFCD/SFROChauffert等为明确CCRT在局部进展胰腺癌（LAPC）的角色进行了一项III期研究（FFCD/SFRO），研究年发表在《AnnalsofOncology》。入组的患者均为LAUPC，不可切除的标准为：区域淋巴结侵犯、肠系膜上动脉受侵、腹腔干受侵、肠系膜上静脉血栓形成。例患者随机分配至CCRT组和Gem组。

CCRT组：放疗剂量：60Gy/30f；同步化疗：5-Fumg/m2/dd1-5for6w，DDP20mg/m2/dd1-5w1-5。

Gem组：GEMmg/m2/w3/4w；两组均给予GEM维持，直至病情进展或副反应不可耐

CCRT组与Gem组mOS分别为8.6movs13mo（p=0.03），1y生存率分别为32%vs53%，两组3-4级副反应分别为36（22%）vs32（18%）。研究认为CCRT加入GEM背景治疗毒副作用增加，但疗效无明显提高。ECOGEKlaassen等也进行了关于CCRT+维持治疗观察LAUPC的研究（ECOGE），不同之处是ECOGE研究同步化疗选用吉西他滨，这篇研究年发表在《JClinOncol》。再此之前，对于局部晚期不可切除的胰腺癌的标准治疗是系统治疗±放疗，但是mOS仅为6-9mo，小于10%的患者生存不过2年。但是令人惊喜的是在一些少数的前瞻性随机研究中联合治疗显示出较好的疗效，一项I期研究证实GEMmg/m2联合50.4Gy总剂量的放疗进行同步放化疗是安全的，这一结论也为HoosierOncologyGroup所证实。受到这些研究启发，ECOGE探讨了含GEM的CCRT对LAUPC的疗效。试验入组的患者均为影像学评估的LAUPC，随机分为两组。

Gem组：GEMmg/m2qw6/7w；GEMmg/m23/4w×5。

CCRT组：GEMmg/m2qw（放疗期间）；放疗剂量为50.4Gy/28f，放疗技术采用3D-RT，39.6Gy后缩野；放疗4周后GEMmg/m23/4w×5。

放疗靶区定义：大野照射区域为GTV+3cm，局部区域淋巴引流区（胰十二指肠周围、腹膜后淋巴结、肝门淋巴结、肠系膜上静脉）；缩野区域为GTV+2cm，给予10.8Gy/6f。年4月至年12月期间，74例患者入组，Gem组37例，CCRT组34例。总的3-4级不良反应两组相似（77%vs79%；P=1.0），4-5级不良反应Gem组和CCRT组两组分别为9%vs41%。在6、15-16、36周患者生活质量评分无统计学差异。研究结果：Gem组和CCRT组mOS分别为9.2movs11.1mo（P=0.）。研究结论：ECOGE研究证明，在LAUPC患者中GEM加入放疗可提高总体生存率，且毒性可接受。04CCRTvsChTNophaseIIItrialsfound.05GemErlovsGem；CCRTvsGemLAP年PascalHammel等在《JAMA》上发表LAP07研究，评价同步放化疗能否改善在接受吉西他滨术后化疗4个月后的局部晚期胰腺癌患者总体生存，并评价厄洛替尼对生存的影像。该研究是一项开放的III期随机临床研究，年至年间纳入例患者。第一次随机分配，例患者接受吉西他滨单药化疗，例患者接受吉西他滨+厄洛替尼（GemErlo）联合治疗。PFS达到4个月的患者进行第二次随机分配，例患者接受2个月相同方案的化疗，例患者给予同步放化疗。

治疗方案：ChT：GEMmg/m2/w3/4w×4；Bio：Erlotinibmgqd，维持阶段mgqd；CCRT：3DCRT,DT54Gy，CAPmg/m2bid。

例患者进入了第一次随机分配，例患者进入了第二次随机分配。中期分析时有例患者死亡（放化疗组例，化疗组例），中位随访时间36.7个月。放化疗组与化疗组OS为15.2movs16.5mo（HR=1.03；95%CI，0.79-1.34；p=0.83）,结果无统计学差异。GemErlo组与吉西他滨单独化疗组的mOS为11.9movs13.6mo（HR=1.19；95%CI，0.97-1.45；p=0.09；死亡vs）。同步放化疗有提高局部控制率的趋势（32%vs46%，p=0.03），除了恶心以外无3-4级毒副反应。研究结论：放化疗与单纯化疗在总生存率上无显著差异，吉西他滨与吉西他滨联合厄洛替尼作为维持治疗在总生存率上无显著差异。06Gene-CCRTvsCCRTTNFeradetrialTNFeradebiologic(TNFerade/EGR1-TNF-alphagenetherapy，转基因治疗)是一种将肿瘤坏死因子（TNF）使用转基因技术作用于肿瘤细胞的新技术。Herman等正式运用该项技术治疗LAUPC，并进行了一项III随机研究，年发表在《JClinOncol》。该研究纳入了LAUPC和拒绝手术或因其他原因未进行手术T1-3期胰腺癌。例患者随机分配到标准治疗+TNFerade（SOCTNFerade，例）和标准治疗组（SOC，90例）。中位随访时间为9.1mo。

SOC：CCRT，3DCRT/IMRT，DT50.4Gy/28f,45Gy后缩野推量5.4Gy；同步化疗方案：5-Fumg/m2/dcivqd。

SOCTNFerade：TNFerade4×10E11PU放疗第1天开始瘤内注射qw×5；SOC。

维持治疗：CCRT结束4周后允许所有患者进行维持治疗（GEMmg/m2d1,8,15q4w，±erlotinib-mg/d），直至病情进展或不能耐受治疗。

研究结果，SOCTNFerade与SOC组mOS均为10.0mo（HR,0.90;95%CI,0.66-1.22;P=.26），mPFS分别为7.0movs6.8mo（HR,0.96;95%CI,0.69-1.32;P=.51）。多变量分析显示，在SOCTNFerade组中经胃或经十二指肠超声引导下穿刺注射TNFerade比较经皮腹穿注射的PFS较差（HR,2.08;95%CI,1.06-4.06;P.）。SOC+TNFerade组较SOC组出现更多1-2级发热及畏寒的副反应（P=0.01），但3-4级副反应两组相似（P=0.05）。研究结论，CCRT+TNFerade治疗LAPC是安全的，但是不能延长总生存。07小结关于局部晚期胰腺的同步放化疗，我们可以先看看年新加坡IvyWeishanNg等在《AsiaPacJClinOncol》发表的一篇Meta分析，该片Meta分析纳入了一些高质量的观察性研究（OBS）和CRTs。该Meta分析的目的旨在探讨LAUPC的化学治疗中加入放疗是否能带来临床获益。包括的研究如下表所示：该项Meta分析汇总了这些试验的研究数据，主要分析了在LAUPC的化学治疗中加入放疗或不加入放疗的PFS和OS。Meta分析最后的结论是，LAUPC在化疗的基础上加入放疗没有改善PFS和OS。在这项LAUPC的Meta分析所显示的结果固然和这些回顾性研究的基线特征的不平衡相关，但是否预示着CCRT或与化疗联合的多种模式在局部晚期胰腺癌的治疗中再难有作为？不管怎样，我们将LAUPC的同步放化疗对比放疗或化疗的III期研究对生存的影响小结如下，或许能给LAUPC的个体化治疗一些启迪。参考文献上下滑动，显示引用

[1]MoertelCG,etal.Combined5-fluorouracilandsupervoltageradiationtherapyoflocallyunresectablegastrointestinalcancer.Lancet.Oct25;2():-7.[2]GITSG.Amulti-institutional

转载请注明:http://www.qojkg.com//mjcczz/10243.html