胰腺癌是世界上第12种最常见的癌症，年新发病例约46万例，其中种系BRCA突变胰腺癌约占全球所有病例的5%-7%。胰腺癌存活率极低，是癌症死亡的第四大原因，只有不到7%的病人在确诊后存活5年以上，晚期胰腺癌的平均总生存期仅半年左右。60%的患者诊断胰腺癌时为转移性疾病，这部分患者的中位总生存（OS）为仅6个月；25%的患者诊断时为局部进展期疾病，中位OS为9个月；15%的患者诊断时为可切除胰腺癌患者，这部分患者的中位OS为15~17个月。

靶向药在肺癌、乳腺癌患者中效果明显，挽救了无数的生命。胰腺癌最常见的是KRAS变异，KRAS是著名的“不可成药“靶点。开发靶向这一靶点的研发活动在过去遭受过很多挫折。胰腺癌靶向治疗突破瓶颈！由此可见，提高胰腺癌的生存率的关键点还是发现靶向药。

BRAC突变和胰腺癌

提到BRAC基因，我们第一时间想起的往往是乳腺癌和卵巢癌，但是约9%胰腺癌病人也会携带BRAC1/2胚系突变，事实上，关于进行brac突变检测对胰腺癌患者的价值，或许这个精准治疗生存奇迹能给我们更好的解释。

44岁的DoronBroman被诊断患有胰腺癌并同时发现肝脏巨大转移灶。丹娜法伯癌症研究院推荐他使用FOLFIRINOX方案，这是最强的胰腺癌联合化疗方案。令人惊讶的是，他的胰腺和肝脏恶性肿瘤开始迅速缩小，随后几个肿瘤几乎完全消失。要知道，对这种化疗方案完全响应的患者非常少。他们被称为“特殊应答者”。于是，KimmieNg博士检测了Broman的肿瘤DNA的全部外显子序列，显示BRCA2基因的突变。

在使用FOLFIRINOX进行13个周期的治疗之后，Broman对治疗的响应很好，但由于出现脱发和神经损伤等副作用，他的医疗团队决定将其转化为靶向Brac突变的药物，称为PARP抑制剂的olaparib，可以阻碍DNA损伤修复。在他使用奥拉帕尼六个月后，MRI和CT扫描显示没有癌症复发，生物标志物水平保持在正常范围。

POLO试验

POLO临床试验主要目的是明确olaparib在种系BRCA突变的转移性胰腺癌的作用。在年ASCO年会上提交的III期POLO试验数据显示，在种系BRCA突变的转移性胰腺癌患者中，olaparib（奥拉帕尼）与安慰剂相比显着改善了无进展生存期（PFS）。奥拉帕尼的中位PFS为7.4个月，而安慰剂为3.8个月，增加了近乎两倍的时间。另外，奥拉帕尼组的客观缓解率（ORR）为23.1％，而安慰剂组仅为11.5％，其中两名接受奥拉帕尼治疗的患者完全缓解。奥拉帕尼组的平均反应持续时间为24.9个月，而安慰剂组仅为3.7个月。

奥拉帕尼是PARP抑制剂，也是阻止细胞/肿瘤中DNA损伤应答（DDR）导致同源重组修复（HRR）途径缺陷的首个靶向药物，针对如BRCA1和/或BRCA2突变。奥拉帕尼抑制PARP后，肿瘤细胞分裂产生大量DNA损伤，最终导致其死亡。奥拉帕尼正在进行一系列PARP依赖性肿瘤类型的研究测试，这些类型的肿瘤在DDR中具有缺陷和依赖性。目前，奥拉帕尼已被批准用于晚期卵巢癌和转移性乳腺癌的多种适应症，并于年10月被美国FDA授予胰腺癌治疗孤儿药认定。

年12月17日，美国FDA批准靶向olaparib（奥拉帕利）作为一线维持单药疗法，治疗接受一线铂类化疗至少16周后病情无进展、携带生殖系BRCA突变（gBRCAm）的转移性胰腺癌患者。