本文原载于《中华胃肠外科杂志》年第10期

淋巴结转移是胃癌根治术后患者预后评估的重要预测因素。在最新版国际抗癌联盟（UICC）TNM胃癌分期系统和日本胃癌协会（JGCA）的胃癌分期法中，均以淋巴结转移数目（pN）作为N分期标准[1,2]。研究表明，pN分期与胃癌患者的生存率具有良好的相关性，简单且操作方便，是目前应用最广泛的胃癌N分期方案[3,4]。然而，pN分期会受淋巴结检查数目的影响，产生"分期偏倚"现象，因而其对胃癌预后评估的准确性受到了诸多学者的质疑[5,6]。为克服这一影响，近年来众多研究报道了新的N分期方案，如淋巴结转移率（lymphnoderatio，LNR，Nr）[7,8]和阳性淋巴结对数比（logoddsofpositivelymphnodes，LODDS）[9]等。许多研究者认为，上述N分期方案是优于pN分期评估胃癌预后的淋巴结转移分期新方式，但关于孰是胃癌预后评估的最佳N分期方案，在不同地区不同人群的研究结果间仍有较大争议[10,11,12]。本研究旨在对比pN、Nr和LODDS3种N分期方案对胃癌术后患者生存状况的预测价值，为制定合理的胃癌临床分期方案提供参考。

一、研究对象

回顾性分析—年间在中山大学肿瘤防治中心接受手术治疗的例胃癌患者的临床病理资料。病例纳入标准：（1）行胃癌根治性切除（R0）加淋巴结清扫术；（2）经组织病理学证实为胃腺癌，同时具备所有清扫淋巴结的病理学评价；（3）随访满5年且有完整的随访资料。病例排除标准：（1）有远处转移和（或）有其他原发肿瘤；（2）胃癌复发或残胃癌；（3）术前接受过放化疗；（4）术后生存时间少于3个月。根据上述标准排除例，最终共例患者纳入研究。

二、淋巴结分期

1．pN分期[1]：

根据转移淋巴结数目（pN）划分为pN0（无阳性淋巴结）、pN1（1~2枚阳性淋巴结）、pN2（3~6枚阳性淋巴结）、pN3a（7~15枚阳性淋巴结）和pN3b（≥16枚阳性淋巴结）。

2．Nr(LNR）分期[7,8]：

LNR＝阳性淋巴结数／淋巴结检查数目，采用Wang等[8]制定的分期标准（Nr），根据淋巴结检查数目充足与否对LNR进行分组：Nr0（LNR=0且淋巴结检查数目15枚）、Nr1（0LNR≤1/15，或LNR=0且淋巴结检查数目≤15）、Nr2（1/15LNR≤3/10）、Nr3（3/10LNR≤7/10）和Nr4（LNR7/10）。

3．LODDS分期[9]：

LODDS=log[（阳性淋巴结数＋0.5）/（淋巴结检查总数-阳性淋巴结数＋0.5）]，采用Sun等[9]制定的分期标准：LODDS1（≤-1.5），LODDS2（-1.5LODDS≤-1.0），LODDS3（-1.0LODDS≤-0.5），LODDS4（-0.5LODDS≤0），LODDS5（LODDS0）。

三、随访方法与内容

术后通过门诊复查、电话随访和网络随访等形式对所有患者进行定期随访，记录患者的生存状况和时间。随访终点为患者死亡或到随访截止时间（年12月31日）。

四、评价标准与方法

评价标准包括3种N分期方案对胃癌预后评估的效果以及其临床应用稳定性。

1．评估效果：

采用Cox比例风险模型分析3种N分期方案与胃癌预后的关系：（1）构建基础模型：纳入单因素分析中除N分期外有统计学意义（P0.05）的变量，构建多因素Cox模型并获得基础模型似然比χ2值。（2）构建3种N分期模型：将3组N分期变量逐一纳入基础模型中构建特定的N分期模型，比较各模型似然比变化值△χ2（△χ2=基础模型χ2-特定N分期模型χ2），△χ2越大则胃癌预后判别效果越优。

2．临床应用稳定性：

表现为淋巴结检查数目对N分期的影响。参照国际恶性肿瘤TNM分期第7版标准[1]以淋巴结检查数目充足（15枚）与否分组，计算并分别比较两亚组间pN、Nr、LODDS分期与胃癌预后关系的HR及95%CI。亚组间HR差别越大，表明淋巴结检查数目变化对该种N分期预测效果的影响越大，该种N分期的临床应用稳定性越差。

五、统计学方法

所有统计学分析均采用SPSS20.0统计软件进行处理，连续型变量采用±s描述；分类变量以构成比表示。生存率的估计采用Kaplan-Meier法计算，比较采用log-rank检验。采用Cox比例风险模型分析预后的相关影响因素；采用Log-rank检验分析同一N分期内各亚分期患者5年生存率的一致性。P0.05表示差异有统计学意义。

一、一般情况

全组例胃癌患者中，男性例，女性例，平均年龄（56.8±12.1）岁，淋巴结总数为（21.1±12.1）枚，其中阳性淋巴结数为（7.9±8.2）枚。全组中位随访时间为93(3~）月，随访率96.9%（/）。全组术后中位生存时间为45（95%CI：42.6~47.4）月，5年生存率为55.0%（95%CI：52.6%～57.4%），其中无淋巴结转移者为77.7%（95%CI：74.4%～81.0%），有淋巴结转移者仅为42.6%（95%CI：40.0%～45.5%）。

二、3种N分期方案与胃癌预后的关系及对比

影响胃癌患者预后的单因素分析见表1。纳入年龄、肿瘤大小、组织学类型、手术方式、T分期及淋巴结清扫数目等单因素分析中有统计学意义的变量构建基础模型，得到基础模型似然比χ2值为.。将3种N分期方案逐一纳入基础模型后均发现，随N分期升高，胃癌的死亡风险（HR）均逐渐增加，除Nr1和LODDS2外，其余各N分期的HR差异均有统计学意义，见表2。pN分期、Nr分期和LODDS分期的似然比χ2分别为.、.和.。3种特定N分期模型的似然比变化值△χ2比较结果显示，Nr分期和LODDS分期的△χ2均大于pN分期，且以Nr分期的△χ2最大，见表2。

进一步分层分析发现，除了pN3b外，其他pN分期中不同Nr亚分期患者5年生存率的差异均有统计学意义（均P0.05），而同一Nr分期中不同pN亚分期患者5年生存率的差异相近（均P0.05）；见表3。同一pN分期中不同LODDS亚分期患者5年生存率的差异均有统计学意义（均P0.05)；而除了LODDS3分期外，其他LODDS分期中不同pN亚分期患者5年生存率的差异均无统计学意义（均P0.05)；见表4。

三、淋巴结检查数目对N分期的影响

在pN分期中，淋巴结检查数目不足者的HR均大于淋巴结检查数目充足者，差异均有统计学意义（均P0.05）；在Nr分期和LODDS分期中，淋巴结检查数目不足者的HR虽略大于淋巴结检查数目充足者，但差异并无统计学意义（均P0.05），见图1。

淋巴结转移是胃癌术后复发和死亡最重要的危险因素之一，不仅可作为患者疾病发展结局的预测指标，更是制订术后辅助性治疗和随访方案的重要依据。尽管如此，目前对评价胃癌淋巴结转移的最佳方式仍存在争议，争论的焦点主要在于分期方法的准确性和分期偏倚。在相关性分析方面，本研究结果显示，pN、Nr及LODDS分期均与胃癌术后的生存状况密切相关，且胃癌的HR随N分期升高而迅速增加，两者呈明显的剂量效应关系，与既往研究结果相似[4,8,9]。然而与既往报道[8,9,13]不同的是，本研究发现Nr和LODDS方案在低分期（Nr1比Nr0、LODDS2比LODDS1）中HR差异无统计学意义，原因可能是上述分期方案的界值并不适用于本研究人群。由于既往研究多来源于单中心的样本人群或西方人群，对于Nr和LODDS分期界值的选择在不同地区和机构间差异甚大，因此有关上述分期方案的适宜界值有待多中心研究进一步探讨[7,8,9,10]。

本研究结果表明，pN分期对胃癌预后的判别效果最弱，而Nr分期最优，这与Smith等[13]的研究结果一致。对比同一pN分期内不同亚分期的生存状况，可以发现pN分期中各亚分期间的5年生存率缺乏一致性，在pN1~3a分期患者中尤为明显，这可能与确定pN3a以下分期所依赖的淋巴结检查数目存在较大变异有关，因后者亦与胃癌术后生存率密切相关；相比之下，同一Nr分期中各亚分期间生存率具有较好的一致性，与Wang等[8]和Kong等[14]的报道相似，提示Nr分期可以有效地校正淋巴结检查数目变化对N分期的影响；但与Sun等[9]的报道不同，同一LODDS分期中亦存在亚分期间生存率一致性较低的不足，原因有待进一步探讨。

众多研究结果显示，N分期预测的胃癌术后死亡风险在不同的淋巴结检查数目分组间存在异质性，提示淋巴结检查数目可能会影响N分期预测效果在临床应用中的稳定性[15,16,17]。在探讨充足淋巴结检查数目的问题上，不同研究中心的报道存在明显差别。既往有研究分别报道了以淋巴结检查数目不少于10、15和25枚作为准确评价N分期的必要前提[6,18,19]。近年研究多认为，应检查可见的尽可能多的淋巴结以保证N分期的准确性，且淋巴结检查数目越多，患者预后越好[14,20]。本研究采用第7版UICC胃癌TNM分期推荐的15枚作为淋巴结检查数目充足的条件，原因是保证淋巴结清扫范围达到D2根治术的标准，且随着UICC在全球胃癌数据采集的持续积累和更新，分析发现淋巴结检查数目15枚者的预后明显15枚者，这可能意味着患者接受了更广泛的淋巴结清扫手术，从而降低了发生局部或腹膜转移的概率。本研究发现，淋巴结检查数目不足（≤15枚）者所有pN分期的HR均高于同期淋巴结检查数目充足者；但在Nr和LODDS分期这两种以率为基础的N分期方案中均未发现此现象。这说明pN分期方案易受淋巴结检查数目变异的影响而产生分期偏倚现象，尤其当淋巴结检查数目不足时，会导致降期偏倚；而Nr及LODDS分期方案在计算过程中校正了淋巴结检查数目变异的影响，可较好地改善N分期偏倚的问题。

综合各方面因素，在临床应用方面，pN方案最为简单直观，且与其他癌种的UICCTNM分期一致；而LODDS方案最为复杂，不利于快速计算和掌握；Nr分期中LNR的计算简便、界值意义客观，但关于其具体的分期界值尚无法统一。Nr分期方案独特地将淋巴结检查数目作为Nr0和Nr1的分期依据之一，将无淋巴结转移且淋巴结检查数≤15枚者分为Nr1。许多研究结果也证实，在无淋巴结转移者中，检出15枚淋巴结患者的预后显著优于不足15枚者[9,21,22]。这对该组患者病期的诊断和治疗决策的选择都具有重要的临床指导意义。

综上所述，与pN分期方案比较，Nr和LODDS分期具有更好的预后评估能力，在临床应用上更稳定，且其中Nr分期对胃癌预后的判别效果最优，可为进一步改善UICCN分期方案提供参考。

参考文献（略）

（收稿日期：-07-07）

（本文编辑：朱雯洁）