作者：张太平,邱江东

文章来源：中华肝胆外科杂志,,26(09)

摘要胰腺癌是高度恶性的消化系统肿瘤，手术技术的进步未能明显改善患者预后。随着多学科诊疗理念的普及，新辅助治疗在胰腺癌中的地位逐渐凸显。新辅助治疗旨在缩小肿瘤，消除微转移病灶，进而提高R0切除率，减少复发转移。由于胰腺癌独特的肿瘤微环境，其对放疗、化疗敏感性较低，新辅助治疗并非对所有胰腺癌患者有效，且在患者选择、方案制定、治疗后再评估等方面仍存在诸多争议，临床应用仍不十分成熟。当前应重视新辅助治疗在胰腺癌中的作用，鼓励开展高质量临床研究，充分发挥多学科诊疗优势，为胰腺癌患者制定个体化新辅助治疗方案，以进一步提升患者预后。

年CancerStatistics数据显示：胰腺癌位居恶性肿瘤相关死亡率第四位，5年生存率约9%，较前无明显提升。约80%的患者确诊时已失去手术机会，即使接受手术，术后5年生存率仅20%，绝大多数患者死于复发转移。随着胰腺癌是系统性疾病这一认识的普及，胰腺癌的诊疗模式由"surgeryfirst"向多学科团队(multidisciplinaryteam，MDT)诊疗模式转变，新辅助治疗逐渐受到重视。

目前认为，新辅助治疗能够缩小肿瘤，减少肿瘤的血管侵犯，提高R0切除率。此外，新辅助治疗能够清除微转移病灶及循环肿瘤细胞，降低术后复发及转移。相比于结直肠癌、乳腺癌等其他肿瘤，胰腺癌新辅助治疗的临床应用仍充满挑战。主要表现为：新辅助治疗的受众人群仍有争议、目前仍无明确的新辅助治疗方案、缺乏新辅助治疗后再评估的有效手段以及新辅助治疗过程中的病情进展等。加之新辅助治疗等待时间过长、患者经济负担加重，患者的依从性也难以保证。

因此，探索出一套符合我国国情的胰腺癌新辅助治疗及评估方案具有重要意义。本文将评述胰腺癌新辅助治疗的发展历程，总结目前治疗的热点及难点问题，探究胰腺癌新辅助治疗的发展方向，以期进一步提升胰腺癌综合诊治水平。

一、胰腺癌新辅助治疗的发展历程

年Weese等首次报道了新辅助治疗在局部进展期胰腺癌(locallyadvancedpancreaticcancer，LAPC)中的应用，取得了较好的效果。但在随后的十年中，关于胰腺癌新辅助治疗的研究鲜有报道。进入21世纪以来，关于胰腺癌新辅助治疗的研究数量逐年上升。PubMed数据库检索结果显示：仅年就有超过项胰腺癌新辅助治疗相关的研究报道。0年至年，在ClinicalTrial注册的胰腺癌新辅助治疗相关的临床研究超过项。胰腺癌新辅助治疗临床研究的进展推动了其在临床实践中的地位。

年，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南首次提出：对于可能切除胰腺癌(borderlineresectablepancreaticcancer，BRPC)应首选新辅助治疗。年，NCCN指南再次提出对于有高危因素的可切除胰腺癌(resectablepancreaticcancer，RPC)也可考虑行新辅助治疗。同年，中国抗癌协会发布的胰腺癌综合诊治指南也推荐BRPC及合并高危因素的RPC患者行新辅助治疗。目前，胰腺癌新辅助治疗在国内外较大胰腺中心已普遍开展，进入了快速发展阶段。

二、胰腺癌新辅助治疗的优势

胰腺癌新辅助治疗的优势主要体现在三个方面：(1)缩小肿瘤，缓解血管侵犯，使更多患者获得手术机会；(2)消除胰腺癌微转移病灶，减少复发转移，提升预后；(3)根据新辅助治疗效果筛选预后差的患者，避免无意义的手术。由于临床研究证据级别的差异，新辅助治疗在不同可切除性的胰腺癌中的优势也有所不同。

针对RPC，美国国家癌症数据库一项纳入例患者的回顾性研究显示，与直接手术相比，RPC患者接受新辅助治疗能够降低手术切缘阳性率，提高总体生存率。另一个纳入14项研究共例患者的荟萃分析指出，与手术联合辅助治疗相比，新辅助治疗联合手术能够为RPC患者提供生存获益。但同时也有研究显示，新辅助治疗并不能够延长RPC患者总体生存期。

然而，目前大多数关于RPC新辅助治疗的研究为回顾性，存在选择偏倚，证据等级不高。个别小样本前瞻性研究也因新辅助治疗对RPC患者无明显生存获益而提前终止。近年来，多个Ⅱ期单臂临床研究显示新辅助治疗对RPC患者效果良好，且安全可行，但缺乏对照。美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会公布了一项日本多中心Ⅱ/Ⅲ期随机对照研究(Prep-02/JSAP-05)，结果显示入组的例RPC患者，接受新辅助治疗和直接手术的中位生存时间分别为36.7个月和26.6个月(P0.05)，总切除率、R0切除率、手术并发症发生率无明显差别，在一定程度上肯定了新辅助治疗对RPC的生存获益。但该研究暂未比较两组无病生存期的差别。版NCCN指南也并未推荐所有RPC患者行新辅助治疗，未来仍需大量研究进一步证实。

相比于RPC，新辅助治疗在BRPC中的优势已得到初步认可。多项回顾性研究表明，新辅助治疗能够提高BRPC患者R0切除率，延长生存。韩国一项多中心随机对照试验显示，与直接手术比较，接受新辅助治疗的患者R0切除率、中位生存时间、2年生存率均明显提高。由于直接手术患者预后明显劣于新辅助治疗，该试验提前终止。

过去LAPC被认为是不可切除的，但近年来通过新辅助治疗，越来越多的LAPC被转化为BRPC甚至RPC，NCCN指南也删除了LAPC是不可切除胰腺癌这一概念。一项纳入例LAPC患者的回顾性研究中，20%的患者在接受新辅助治疗后获得手术切除，中位生存时间明显长于未手术患者(35.3个月比16.3个月，P0.05)。一项国际多中心Ⅱ期临床研究纳入了例LAPC患者，结果显示16%的患者在接受吉西他滨联合白蛋白紫杉醇治疗后获得手术切除，总体中位生存时间18.8个月，但高达41%的患者因无法耐受不良反应而终止治疗。尽管目前的研究报道中LAPC的转化比例并不高，但新辅助治疗为LAPC的治疗提供了一个新的路径。

三、开展胰腺癌新辅助治疗需克服的难点问题

尽管新辅助治疗对提升胰腺癌患者预后具有一定的优势，但其临床应用并不十分成熟，仍有一些关键性问题亟待解决。近年来，胰腺癌新辅助治疗的临床研究大量涌现，侧重于以下几个问题的探索：

1．新辅助治疗的人群选择：

根据NCCN指南，目前BRPC作为新辅助治疗的目标人群已被基本接受，而RPC患者是否接受新辅助治疗仍存在较多争议。NCCN指南提出针对合并以下高危因素的RPC患者可以考虑新辅助治疗：糖类抗原19-9明显升高、肿瘤较大、区域淋巴结较大、体重明显下降和剧烈腹痛。然而，目前的研究结果并不能充分证明新辅助治疗能够给RPC患者带来生存获益，且部分RPC患者在新辅助治疗过程中存在疾病进展，甚至丧失手术机会。

因此，RPC新辅助治疗的人群应谨慎选择。在临床实践中，新辅助治疗的人群选择也并非完全依照指南，而是充分结合患者个人意愿、身体状况及主刀医师的具体情况。由于胰腺癌预后极差，新辅助治疗等待时间过长，仍有部分患者手术意愿强烈，即使为BRPC也希望接受手术治疗，这需要主刀医师结合患者病情及自身手术经验，谨慎把握手术指征。此外，新辅助治疗会增加患者的治疗费用，也需要临床医师结合患者经济情况决定。

2．新辅助治疗方案：

尽管相关指南初步确立了新辅助治疗在胰腺癌治疗中的重要作用，但仍无最佳新辅助治疗方案。NCCN指南推荐氟尿嘧啶＋伊立替康＋亚叶酸钙＋奥沙利铂(FOLFORINOX)作为胰腺癌新辅助治疗优先选择的方案。大量的研究表明FOLFORINOX作为胰腺癌新辅助治疗方案有着较好的效果，对患者的预后提升明显。但其不良反应较大，不适合体质较差患者。针对国人改良的FOLFORINOX(mFOLFORINOX)方案有良好的耐受性，效果与FOLFORINOX方案相仿，也能够改善患者预后。

近年来，另外一些联合用药的新辅助治疗方案也逐渐应用于临床，如吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、吉西他滨联合替吉奥等。这些方案相比于FOLFORINOX有着更少的不良反应，尤其是替吉奥在东亚人群中有着较好的耐受性及治疗反应性，临床应用前景广阔。此外，新辅助治疗是否应加入放疗也存在较大争议。尽管研究表明新辅助放疗能够降低局部淋巴结阳性率及复发率，但其肿瘤切除率降低，且预后与新辅助化疗相比无明显改善。目前，已有国内机构开展新辅助放疗相关的Ⅱ期临床试验，以期获得更高级别证据。需要注意的是，胰腺癌独特的肿瘤微环境使其对化疗、靶向、免疫治疗等多种治疗手段均不敏感，如何改进新辅助治疗方案，进而增加胰腺癌的治疗敏感性也是新辅助治疗面临的重要难题。

3．新辅助治疗后的再评估：

新辅助治疗过程中及结束后需要对患者重新进行可切除性评估，以判断病情进展情况，制定下一步治疗方案。目前，临床上仍缺少理想的再评估手段，最常采用的仍是影像学方法，参照实体瘤疗效评价标准进行评估。然而，新辅助治疗能够诱导肿瘤的局部炎症反应及纤维化，在CT上难以与肿瘤区分，影响对肿瘤血管侵犯程度的判断。部分肿瘤即使在影像学上无降期表现，也可获得根治性切除。

研究表明CT对新辅助治疗后R0切除率的预测准确率约71%，而PET-CT中肿瘤的最大标准摄取值及超声内镜肿瘤回声强度变化有可能成为新辅助治疗后可切除性评估的新指标。目前认为，对于接受新辅助治疗的患者，若影像学评估无疾病进展应予手术探查。此外，也有研究证明新辅助治疗后糖类抗原19-9的变化水平也是预测可切除性的重要指标。

4．手术时机的选择与手术并发症：

新辅助治疗后手术时机的选择目前暂无定论，大多数前瞻性研究选择新辅助治疗后4～8周进行手术。新辅助治疗为患者争取手术机会的同时也降低了患者的体能状态，在一定程度上影响了手术开展。因此，在进行手术前应评估患者的全身状况，给予必要的支持治疗。新辅助治疗对手术并发症的影响是双向的：一方面，肿瘤体积的缩小降低了手术切除难度；另一方面，放疗、化疗使肿瘤周围组织产生炎症反应及纤维化，增加了手术过程中分离难度及术中出血及邻近组织损伤的风险。在术后并发症方面，新辅助治疗能够降低术后临床相关胰瘘的发生率，但临床相关胰瘘一旦发生，将会影响患者的远期生存，而胃排空障碍等其他并发症发生率未见明显差异。需要指出的是，目前相关研究多为小样本或回顾性研究，证据等级不高，仍需进一步研究证实。

5．新辅助治疗后的辅助治疗：

原则上来说，胰腺癌术后患者如无特殊情况均应接受辅助治疗。但接受新辅助治疗的术后患者是否应接受辅助治疗及辅助治疗的方案仍无定论。NCCN指南指出当前指南推荐的辅助治疗方案适用于未接受新辅助治疗的患者，新辅助治疗患者的辅助治疗方案应依据新辅助治疗的效果及临床具体情况决定。因此，新辅助治疗患者的辅助治疗方案仍需更多的研究证据支持。在临床实践中应结合患者具体情况，发挥MDT优势，制定个体化的辅助治疗方案。

四、胰腺癌新辅助治疗的发展方向

1．开展高质量随机对照研究，制定相关指南：

不可否认，胰腺癌新辅助治疗的临床研究在近些年取得了重大进展，但仍有许多关键性问题等待解决，也缺乏系统、全面的新辅助治疗指南可供参考。目前胰腺癌新辅助治疗的相关研究仍以回顾性为主，存在选择偏倚等先天劣势。尽管近年来前瞻性研究数量不断增长，但仍以小样本单臂研究为主，高质量的随机对照研究仍十分缺乏。因此，鼓励开展高质量的随机对照研究、制定针对胰腺癌新辅助治疗的系统而全面的指南对于推动胰腺癌新辅助治疗的发展具有重要意义。

2．发挥MDT优势，形成个体化综合治疗方案：

胰腺癌新辅助治疗是一个需要多学科协作的过程，MDT应贯穿于新辅助治疗的整个阶段。自年起，NCCN指南便强调MDT在胰腺癌诊疗中的重要性。虽然外科是MDT诊疗的中心，但在新辅助治疗的指征把握、可切除性评估、新辅助治疗方案等方面需要放射科、肿瘤内科、消化内科、病理科等多个科室的协作。考虑到目前仍无统一的新辅助治疗方案，更需要发挥MDT优势，结合患者的具体情况，制定个体化的综合治疗方案，最大程度提升患者预后，尤其是在大型胰腺中心。因此，在条件允许的情况下，建议拟接受新辅助治疗的胰腺癌患者均应实行MDT诊疗。

五、总结与展望

胰腺癌新辅助治疗拥有巨大的临床应用前景，将为胰腺癌的综合治疗提供新的方向。尽管目前在新辅助治疗指征把握、方案选择、新辅助治疗后再评估等方面存在较大争议，但越来越多的高质量临床研究开始涌现，有望为这些争议的解决提供新的循证医学证据。广大同仁应当积极开展多中心合作，推动胰腺癌新辅助治疗临床研究的开展。并在当前阶段充分发挥MDT优势，为胰腺癌患者制定个体化治疗方案，以期进一步提升胰腺癌新辅助治疗水平，改善患者预后。

参考文献

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