对于晚期肝癌，尤其是合并门脉癌栓的晚期肝癌的HAIC治疗效果已经得到了公认，在我科室也有很多获得了极好治疗效果的病例。最近看到了一些文献对这个方法的质疑，在阅读和分享最新文献的同时，也在思考如何回答质疑和进一步提高HAIC的疗效。

治疗局部晚期肝癌时肝动脉灌注化疗的生存效益优于索拉非尼简单总结：并非所有肝细胞癌（HCC）患者都能从索拉非尼等全身治疗中获益。肝动脉灌注化疗（HAIC）是一种使用留置导管系统的治疗方法。本研究所用的HAIC方案是一种新的FP方案，由细粉顺铂和5-氟尿嘧啶组成。在这项研究中，对于局部进展的HCC患者，如有血管侵犯的HCC患者，首次使用HAIC局部肝治疗优于使用索拉非尼的全身治疗。摘要：背景：并非所有肝细胞癌（HCC）患者都能从索拉非尼等分子靶向药物治疗中获益。我们研究了新的FP（细粉顺铂和5-氟尿嘧啶）肝动脉灌注化疗方案是否比索拉非尼更适合作为局部进展性肝癌的初始治疗方案。方法：为了避免选择偏差，我们校正了来自不同机构的数据，这些机构有或没有进行新的FP治疗。共有例HCC患者首次接受新FP或索拉非尼治疗，例（新FP，n=；索拉非尼n=）接受评估。在倾向评分匹配（PSM）后，评估总生存率（OS）和预后因素（n=）。此外，将患者分为四组：第1组[（无大血管侵犯（MVI）和肝外扩散（EHS）]、第2组（有MVI）、第3组（有EHS）和第4组（有MVI和EHS），以明确每种治疗的疗效。结果：PSM后新FP较索拉非尼延长OS（新FP12个月，索拉非尼7.9个月，p0.）。索拉非尼治疗、严重MVI和EHS是不良预后因素。在亚组分析中，第2组中新FP治疗的OS明显延长。结论：对于无EHS的局部晚期HCC，采用新FP局部治疗可能比索拉非尼更为优越。2.3.治疗方案2.3.1.索拉非尼索拉非尼是根据行业建议给HCC患者口服。不良事件（AE）采用美国国家癌症研究所4.0版《不良事件通用术语标准》进行评估。在索拉非尼给药后诊断为进展的患者中，允许进行二线治疗，包括经导管动脉化疗栓塞（TACE）和HAIC，但新FP、仑伐替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗或研究药物除外。2.3.2.新FP新FP组中没有患者之前接受过索拉非尼治疗。新FP的详细方案如下所述。在新FP给药后诊断为进展的患者中，允许二线治疗，包括TACE和HAIC，但新FP、仑伐替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗或研究药物除外。2.3.3.HAIC导管植入术所有HAIC治疗均在插入从右股动脉留置的植入导管后进行。根据需要从胃十二指肠动脉（GDA）缠绕法、肝外动脉固定法和同轴法中选择植入导管的置入方法。应用金属弹簧圈阻断GDA、胃右动脉、胰十二指肠后上动脉和胃左副动脉，以避免抗癌药物进入胃十二指肠溃疡或胰腺炎。最后，将该端口皮下植入股骨前部区域（日本大阪Nipro制药公司Sofaport）。2.3.4.HAIC方案：新FP新FP由悬浮在碘油（法国加柏公司）中的细粉CDDP和5-FU组成。对于新FP的住院治疗方案，将50mgDDP-H悬浮在5–10mL的碘油中，其量根据肿瘤体积确定。第1天，在血管造影下从植入导管注射DDP-H-碘油混悬液，然后注射mg5-FU。然后，使用输液球囊泵连续注射1mg5-FU5天。在最初的2周或3周内，该方案每周应用一次。对于新FP的门诊病例，在血管造影下注射20-30mgDDP-H-碘油混悬液，然后使用输注气球泵注射1mg5-FU，每2周注射5天。新FP方案是根据肿瘤进展的时间进程，根据需要进行管理。这些方案一直持续到出现严重的不良事件或肿瘤进展。3.治疗效果3.2.PSM前的OS曲线在PSM前数据中，新FP组的OS明显长于索拉非尼组（图3A，危险比（HR）1.2（95%置信区间：1.1–1.4），p0.）。新FP组和索拉非尼组的MST分别为12个月和11个月。3.3.PSM后的OS曲线PSM后新FP组的OS明显优于索拉非尼组（图3B，HR1.5[1.3–1.8]，p0.）。新FP组和索拉非尼组的MST分别为12个月和7.9个月。即使调整了新FP组和索拉非尼组因PSM而出现的不同的协变量分布，新FP组的生存期也明显长于索拉非尼组。

图3.新FP组和索拉非尼组患者的总体生存曲线。（A）倾向评分匹配前新FP（n=，黑线）和索拉非尼（n=，红线），p0.。（B）倾向评分匹配后新FP（n=，黑线）和索拉非尼（n=，红线），p0.。缩写：MST，中位生存时间；HR，危险比。

3.4PSM前后的生存预后分析使用PSM前后的数据进行OS的多变量分析，包括以下项目：治疗组；性别；年龄；病因；肿瘤大小；MVI、严重MVI和EHS存在；C-P分级；AFP和DCP。在所有这些因素中，索拉非尼治疗、EHS的存在、严重MVI和Child-PughB级是与PSM前数据中不良预后相关的独立因素。在这些因素中，索拉非尼治疗、EHS的存在和严重MVI是与PSM后预后不良相关的独立因素。3.5.四个队列组的亚组分析为了阐明新FP和索拉非尼在各种肿瘤条件下的作用，在四个队列组中进行了亚组分析，根据MVI和/或EHS的存在进行分类（图1），每个队列的生存曲线如图4所示。

图4.亚组分析后新FP组和索拉非尼组患者的总生存曲线。（A）队列1（无MVI和EHS），新FP（n=73，黑线）和索拉非尼（n=，红线），p=0.29。（B）队列2（有MVI和无EHS）、新FP（n=，黑线）和索拉非尼（n=，红线），p0.。（C）队列3（无MVI和EHS），新FP（n=13，黑线）和索拉非尼（n=，红线），p=0.。（D）队列4（MVI和EHS），新FP（n=，黑线）和索拉非尼（n=，红线），p=0.28。缩写：MVI，大血管侵犯；EHS，肝外扩散；MST，中位生存时间；HR，危险比。

4讨论这是第一个比较单一方案HAIC（新FP）和索拉非尼（索拉非尼）在使用PSM和大样本的HCC患者中的研究。与索拉非尼组相比，新FP组术后OS延长。索拉非尼治疗、EHS和严重MVI的存在是这些患者预后不良的独立因素。亚组分析显示，新FP在MVI组和无EHS组中最有效。在第3组（无MVI和EHS）中，索拉非尼的MST优于新FP。这项研究提供了一个概念证明，与索拉非尼相比，使用新FP可以作为局部进展性无EHS肝癌的局部的一个潜在的优越的初始治疗，。目前，根据全球治疗指南，索拉非尼是TACE难治性肝癌和晚期肝癌的标准治疗方法。然而，并非所有肝癌患者都能从索拉非尼治疗中获益。具体来说，局部进展的HCC如MVI是索拉非尼治疗中最差的治疗因素之一。因此，各种局部治疗方法，包括TACE、经肝动脉造影和HAIC，在HCC的治疗中取得了进展。HAIC是肝癌的传统治疗方法。许多研究报道了HAIC治疗HCC的有效性；然而，大多数研究都是回顾性的，人群少，而且是单臂的。近年来，HAIC治疗HCC的随机前瞻性研究已经开展。He等人报道，与索拉非尼相比，FOLFOX-HAIC方案显著延长了HCC的OS。Ikeda等人也在一项随机临床试验中报道了HAIC的有效性。因此，肝癌的治疗可重新考虑HAIC治疗。在这里，我们使用回顾性数据评估了新FP作为晚期HCC初始治疗的有效性；然而，这是使用PSM的最大研究，它证实了HAIC的临床证据，特别是在新FP中用于治疗HCC。MVI或EHS的存在是一个重要的预后因素。根据BCLC分期系统，这些因素导致BCLCC期分期。虽然MVI和EHS都是预后不良的因素，但将它们分离出来对分析治疗方式是有用的。因此，我们进行了亚组分析，以阐明新FP和索拉非尼在四个队列组中的作用，根据MVI或EHS的存在进行分类。PSM前的数据用于这些分析，以防止每个队列的样本量变得太小。队列1是没有MVI和EHS的组，一般被归类为BCLCB期。队列1中两组患者的MST相对长于其他队列。第一组中索拉非尼组的MST为15个月。使用索拉非尼治疗的中期肝癌的MST约为12-18个月，这表明索拉非尼治疗在这里是适当的。在队列1中，两组的OS没有显著差异。然而，在队列1中，索拉非尼治疗是一个不良的预后因素，表明新FP是一个潜在的优于索拉非尼的初始治疗。由于中期的肿瘤进展程度分布较广，需要进一步分析中期的肿瘤进展情况，以阐明队列1中两种治疗的益处。第2组为有MVI但无EHS组，属于BCLCC期。因此，这是一个局部进展的无EHS组。尽管索拉非尼通常是推荐的，但索拉非尼对这种肿瘤的治疗效果并不理想。索拉非尼治疗的MVI-HCC患者的MST仅为6-8个月。Kudo等人发现客观反应率反映了OS的延长。令人惊讶的是，根据我们以前的报告，新FP的客观缓解率为71%，完全缓解率为23%。与其他已报道的HAIC方案相比，新FP方案的治疗反应最高，这有助于延长第2组的OS。严重MVI是2组中预后较差的因素。Kudo等人在一项针对严重MVI-HCC患者的随机3期临床试验中报告了HAIC的有效性。与索拉非尼单药治疗相比，低剂量FP联合索拉非尼治疗的传统方案显著延长了严重MVI-HCC患者的生存期。由于新FP是一种有希望的治疗严重MVI-HCC的方法，我们将进行进一步的分析。第3组为存在EHS组，无MVI组。新FP组仅13例，因为局部进展的病例通常选择新FP。索拉非尼组的OS优于新FP组。在这个队列中，推荐使用索拉非尼进行全身治疗。在这里，这个队列的肿瘤特征显示新FP组的肿瘤直径明显大于索拉非尼组，这表明这个队列中两组的肿瘤特征有很大的不同。在队列3中，需要进一步验证肝脏病变的局部进展。第4组是同时患有MVI和EHS（HCC的最晚期形式）的组。队列4患者的MST显示其预后严重不良。由于第4组患者的基本预后非常差，因此需要对该亚组进行进一步的治疗。因此，新FP有望作为无EHS的局部进展性晚期HCC的初始治疗。这项研究有一些局限性。首先，这项研究是回顾性的。第二，虽然最初的治疗分为新FP或索拉非尼，但后续治疗的选择是按需进行的，因此，我们不能否认后续治疗的可能性。为了解决这一局限性，应该评估两组的无进展生存率（PFS）；但是，我们无法计算精确的PFS，因为这项研究是回顾性的，是在多中心进行的。第三，由于PSM后MVI的比率相对较高，因此对新FP组进行分析可能是有利的。因此，我们进行了分组分析。第四，有可能发生选择偏差，因为这是一项回顾性研究。然而，在这里，方法中描述的一些改进是为了避免选择和治疗后的偏见。因此，在回顾性研究的局限性内，研究结果是客观可靠的。为了克服这些局限性，我们需要进行一项随机前瞻性研究来比较新的FP和索拉非尼。最近的临床试验显示，与索拉非尼相比，阿特利珠单抗联合贝伐单抗治疗不能切除的肝癌患者，其生存率和PFS更好。阿特利珠单抗联合贝伐单抗已成为晚期肝癌一线治疗的新标准。因此，我们需要比较新FP和阿特利珠单抗联合贝伐单抗治疗MVI-HCC的疗效。新FP和阿特利珠单抗联合贝伐单抗的序贯或联合治疗也有希望。一些报告表明，在新的FP中使用CDDP或5-FU可增加癌细胞中PD-L1的表达。PD-L1的高表达与免疫检查点抑制剂更好的治疗反应有关。在索拉非尼多样化的时代，需要通过局部治疗（包括新的FP和经批准的系统治疗）建立最佳的多学科治疗策略。5结论总之，目前的概念验证研究表明，在局部晚期的肝癌患者中，新FP疗法比索拉非尼延长生存期。与索拉非尼相比，新FP可能是控制局部肝病灶的首选初始治疗，从而延长HCC患者的生存期。

原文：

IwamotoH,NiizekiT,NagamatsuH,UeshimaK,NomuraT,KuzuyaT,KasaiK,KookaY,HiraokaA,SugimotoR,YonezawaT,IshiharaA,DeguchiA,AraiH,ShimoseS,ShironoT,NakanoM,OkamuraS,NodaY,KamachiN,SakaiM,SuzukiH,AinoH,MatsukumaN,MatsugakiS,OgataK,YanoY,UenoT,KajiwaraM,ItanoS,FukuizumiK,KawanoH,NoguchiK,TanakaM,YamaguchiT,KuromatsuR,KawaguchiA,KogaH,TorimuraT,NewFpStudyGroup,KurumeLiverCancerStudyGroupOfJapan.SurvivalBenefitofHepaticArterialInfusionChemotherapyoverSorafenibintheTreatmentofLocallyProgressedHepatocellularCarcinoma.Cancers(Basel).Feb5;13(4):.doi:10./cancers13040.PMID:62793;PMCID:PMC.

译者述评：

HAIC目前是一大类关于肝动脉置管进行灌注化疗的介入治疗方法的统称，其中有的是埋入化疗泵（如本文的做法）有的是进行每次的穿刺置管（我们团队采用），化疗药物也有所不同，在日本常采用以CDDP为主的方案，在国内常采用以奥沙利铂为主的方案，有的是要加入5-FU的，有的是没有加入5-FU，所以在对比效果之前一定要仔细研究每个方案的治疗方法和药物选择差异。

本文的结果和之前我所看到的相关文献相似，对于有门脉癌栓而无肝外转移的患者HAIC治疗远优于索拉非尼，对于单侧肝外转移而没有门脉癌栓的效果可能与索拉非尼近似或者不如索拉非尼。

我们团队目前采用的索拉非尼联合HAIC的SoraHAIC方案，可能会进一步起到增强优势，弥补不足的作用。

译者简介：

靳勇

国务院政府特殊津贴专家、医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国医师协会介入医师分会全国委员、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会副主任委员、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会候任主任委员、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组组长、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产党员、苏州市卫生系统优秀共产党员、中核宝源优秀共产党员、苏州市医德医风标兵、苏大附二院“十佳”医生等称号。

专业特长：

1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗

2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗

3.食道、胃肠道、呼吸道狭窄及胆道梗阻的介入微创支架治疗

4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微创治疗

5.子宫腺肌症、子宫肌瘤、盆腔瘀血综合征的介入治疗

6.痔疮的介入微创治疗

7.创伤性淋巴瘘的介入治疗

门诊时间：周二上午周四上午

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