胃癌是一种发生在胃上皮组织的恶性肿瘤，是目前全球最常见的恶性肿瘤之一。胃癌在癌症相关死因第二位，是我国最常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率均居首位[1]。传统的手术治疗、放射治疗、围手术期化疗等治疗方法，可提高胃癌术后患者的生存率[2]。目前，根治性胃大部切除术是胃癌的有效治疗手段，但仍有60%患者的胃大部切除术后发生复发[3]。胃癌切除术后患者的5年生存率为30%～60%[4]。冯曦兮等[5]对成都市前三位恶性肿瘤流行病学特征分析结果显示：胃癌是危害成都市居民健康的主要恶性肿瘤之一，且发病率和死亡率逐年上升。 　　近年来，植入用缓释氟尿嘧啶在临床上的应用逐步深入，其在胃肠道肿瘤术后化疗中的作用也越来越重要。植入用缓释氟尿嘧啶采用高分子骨架及膜层技术来控释氟尿嘧啶，为氟尿嘧啶的固体缓释植入剂，是一种新型长效的氟尿嘧啶缓释制剂，具有缓释和靶点的双重特性，植入体内后在膜内形成高浓度[6]，在肿瘤部位缓慢释放并可持续15天以上，这样既可延长氟尿嘧啶作用于肿瘤的时问，起到较好的杀灭或抑制肿瘤细胞的作用，又极大地降低了全身的不良反应。因此，其能延长患者的生存时间，同时在手术切除后补充植入或撒入，因其较长且稳定的缓释，更有利于抑制肿瘤复发[7]。目前尚缺乏胃癌术后植入缓释氟尿嘧啶治疗胃癌有效性和安全性的系统评价。为此，本研究采用系统评价方法对胃癌术后植入缓释氟尿嘧啶疗效和安全性进行评价，以期为临床实践提供证据。1　资料与方法1.1　纳入与排除标准1.1.1　研究类型　随机对照试验（RCT）或半随机对照试验。无论是否采用盲法，文种限中、英文。1.1.2　研究对象　年龄≥18岁；确诊胃癌的患者。排除有严重心功能不全、严重肝肾功能损伤者等。1.1.3　干预措施　试验组术中植入缓释氟尿嘧啶，对照组采用空白对照或者常规化疗，剂量、疗程不限。1.1.4　结局指标　生存率、复发率、术后并发症及不良反应发生率。1.1.5　排除标准　排除重复发表及数据不全的文献。1.2　检索策略 　　计算机检索PubMed、EMbase、TheCochraneLibrary（年第6期）、CNKI、VIP和WanFangData，收集术中植入缓释氟尿嘧啶治疗胃癌的随机或半随机对照试验，检索时限均为从建库至年6月。同时追溯纳入文献的参考文献。 　　检索词分目标疾病和干预措施两大部分，并根据具体数据库调整，所有检索采用主题词与自由词相结合的方式，所有检索策略通过多次预检索后确定。中文检索词包括5-氟尿嘧啶缓释剂、植入用缓释氟尿嘧啶、中人氟安、胃癌。英文检索词包括sustainedreleaseof5-fluorouracil、fluorouracilsustainedrelease、ZhongRenFu’an、gastriccancer。 　　以CNKI为例，其具体检索策略见框1。1.3　文献筛选与资料提取 　　根据预先制定的纳入与排除标准筛选文献，阅读所获文献文题和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否符合纳入标准并提取相关资料，核对纳入文献的结果。对符合纳入标准的文献进行资料提取，填写资料提取表格。所有步骤由2位评价员独立进行，并交叉核对，如遇分歧则讨论解决或交由第三方判断，缺乏的资料通过与作者联系予以补充。提取资料包括：①试验的基本特征、两组患者的基线情况和疾病状况；②试验设计、研究时间和随访时间、干预措施、失访例数和处理、反映研究质量的指标等；③结局测量指标：生存率、术后复发率、相关不良反应及并发症的发生率。1.4　方法学质量评价 　　参照CochraneHandbook5.1.0[8]推荐的质量评价工具对纳入研究的方法学质量进行评价，而后交叉核对，如遇分歧讨论解决或交由第三方裁定。1.5　统计分析 　　采用Cochrane协作网提供的RevMan5.1软件进行Met分析。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当各研究结果间有统计学同质性（P0.1，I%）时，采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究结果间存在统计学异质性（P≤0.1，I2≥50%），分析其异质性来源，根据可能导致异质性的因素进行亚组分析。当亚组内各研究结果间及亚组结果间有足够相似性（亚组P0.1，I%）时，采用固定效应模型进行Meta分析；若纳入研究各亚组结果间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，则采用随机效应模型进行Meta分析；如组间异质性过大，则行描述性分析。必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性。2　结果2.1　文献检索结果 　　初检出篇文献，经逐层筛选后，最终纳入7个研究[9-15]，共例患者。文献筛选流程及结果见图1。

2.2　纳入研究的基本特征和质量评价 　　各个纳入研究的基本特征见表1，纳入研究的方法学质量评价结果见图2、3。

2.3　Meta分析结果2.3.1　术后并发症　5个研究[10-13,15]（例患者）报告了术后并发症情况。各研究结果间无异质性（P=0.81，I2=0%）。Meta分析结果显示植入组术后并发症发生率低于对照组，但其差异无统计学意义［OR=0.93，95%CI（0.54，1.59），P=0.79］（图4）。2.3.2　术后复发率　6个研究[9,10,12-15]报告了术后复发率情况，根据术后不同时间（随访1年、2年、3年）复发率进行亚组分析。 　　4个研究[10,12-14]（例患者）报告了术后随访1年复发率情况。各研究结果间无异质性（P=0.64，I2=0%）。Meta分析结果显示植入组术后随访1年复发率低于对照组，其差异有统计学意义［OR=0.32，95%CI（0.15，0.65），P=0.］。 　　3个研究[13-15]（共例患者）报告了术后随访2年复发率情况。各研究结果间无异质性（P=0.81，I2=0%）。Meta分析结果显示植入组术后随访2年复发率低于对照组低，其差异有统计学意义［OR=0.19，95%CI（0.08，0.42），P0.］。 　　3个研究[9,12,13]（例患者）报告了术后随访3年复发率情况。各研究结果间无异质性（P=0.38，I2=0%）。Meta分析结果显示植入组术后随访3年复发率低于对照组，其差异有统计学意义［OR=0.40，95%CI（0.24，0.67），P=0.］（图5）。2.3.3　术后生存率　5个研究[9,10,12,13,15]报告了术后随访生存率，根据术后不同随访时间（随访1年、2年、3年）生存率进行亚组分析。 　　3个研究[10,12,13]（例患者）报告了术后随访1年生存率。各研究结果间无异质性（P=0.32，I2=11%）。Meta分析结果显示植入组术后随访1年生存率与对照组无明显差异［OR=1.98，95%CI（0.92，4.25），P=0.08］。 　　2个研究[13,15]（例患者）报告了术后随访2年生存率。各研究结果间无异质性（P=0.54，I2=0%）。Meta分析结果显示植入组术后随访2年生存率高于对照组，其差异有统计学意义［OR=2.63，95%CI（1.17，5.91），P=0.02］。 　　3个研究[9,12,13]（例患者）报告了术后随访3年生存率。各研究结果间无异质性（P=0.55，I2=0%）。Meta分析结果显示植入组术后随访3年生存率高于对照组，其差异有统计学意义［OR=2.42，95%CI（1.53，3.83），P=0.］（图6）。2.3.5　不良反应发生率　2个研究[11,15]（例患者）报告了不良反应情况。各研究结果间无异质性（P=0.22，I2=33%）。Meta分析结果显示植入组不良反应发生率与对照组无明显差异［OR=1.22，95%CI（0.49，3.07），P=0.67］（图7）。

2.4　发表偏倚评估 　　由于本系统评价仅纳入了7篇文献，未采用倒漏斗图进行发表偏倚评估。3　讨论 　　胃癌仍是因癌症死亡的主要原因之一，5年生存率只有20%～25%[16]。根治性胃大部切除术与淋巴结清扫术是目前胃癌治疗的黄金标准[17]。但长期以来，接受了标准根治手术的进展期胃癌患者的5年生存率并未得到明显提高，成为困扰胃肠外科的重要问题。进展期胃癌患者即使进行了标准根治手术切除，多数患者也会在2年内出现腹腔病灶的复发[9]。减少胃癌术后复发及远处转移率、降低死亡风险，是肿瘤学界长期努力的目标之一。而针对切除区域、腹膜种植和肝脏等常见复发和转移部位进行有效的化疗是胃肠道肿瘤的理想化疗方法[10]。所以，胃癌术中腹腔内给予氟尿嘧啶缓释剂缓释化疗是提高胃癌治疗效果不可忽视的手段。 　　植入用缓释氟尿嘧啶治疗胃癌的机制包括：植入用缓释氟尿嘧啶应用高分子骨架及膜层技术来控制氟尿嘧啶释放速度，植入人体后，组织液中水分子逐渐渗入药粒，微囊之间的药物以较快速度释出，24小时内于植药区域形成一个较高的药物浓度。FU属于细胞周期特异性药物，它在体内可转变为FU脱氧核苷酸，并与胸腺嘧啶核苷合成酶特异性结合，起到干扰RNA、DNA及蛋白质生物合成的作用[18]。植入用缓释氟尿嘧啶组织局部植药的渗透扩散半径为3～5cm。在这一区域内形成的有效药物浓度可维持小时，有利于杀灭残癌、腹膜后癌结节、区域淋巴结中的亚临床癌灶[19]。植入用缓释氟尿嘧啶可以在给药区域形成较高的有效药物浓度并维持足够长时间，明显提高5-氟尿嘧啶杀灭增值期肿瘤的机会[20]，延长了药物与肿瘤细胞的作用时间，又使高浓度药物直接作用于肿瘤部位，从而使全身正常细胞药物负荷减少，将毒副作用控制在最小程度[21]。给药区域维持较长时间稳定的有效药物浓度，有利于杀死手术不能切除之病灶、微小转移灶及腹腔内脱落的游离癌细胞[22]。 　　从本研究结果看，术中植入缓释氟尿嘧啶能有效减少胃癌的复发率和提高胃癌患者的生存率，特别是术后2～3年生存率，但术后1年生存率与对照组相比无明显差异，说明从长期效果来看，术中植入缓释氟尿嘧啶能减少胃癌的复发和增加患者的生存时间。该结果与李沛雨等[23]的研究结果一致。后者报告在治疗组胃癌患者腹腔内植入5-氟尿嘧啶缓释剂mg，并未见明显不良反应，且治疗组的3年生存率及无瘤生存率均高于对照组，说明术中腹腔内5-氟尿嘧啶缓释化疗能降低进展期胃癌患者术后肿瘤局部复发，并提高患者3年生存率。在胃癌手术后，常见并发症包括：腹膜炎、切口感染、肠梗阻、腹痛、吻合口漏等。有研究报道植入用缓释氟尿嘧啶可能引起腹部疼痛不适[6]，但本系统评价结果提示植入用缓释氟尿嘧啶并不会增加腹痛等其他并发症的发生率。植入用缓释氟尿嘧啶并不增加腹腔化疗药物不良反应的发生。

　　本系统评价的局限性：外科学领域的RCT，从治疗流程到结果判定，高度依赖医师的临床经验，且试验的实施必须尊重患者的知情同意权。因此，在随机分配方案的隐藏以及盲法的实施上有特殊困难。本系统评价纳入的研究，部分未报告具体的随机序列产生方法、分配隐藏及盲法实施，表明其在方法学上有一定的局限性，可能会导致选择偏倚、实施偏倚及测量偏倚。由于国外相关研究均不符合纳入标准，所以本系统评价缺乏国外相关数据，可能存在较大的发表偏倚。所有纳入研究均未报告经济学指标，因此本研究未能进行经济学方面的评价，建议以后的临床试验注意收集并报告相关的经济学数据，以实现不同干预措施的经济学评价。此外，建议今后研究应全面报道基线情况和随访结果，且严格按CONSORT标准报告。 　　综上所述：①胃癌术中植入用缓释氟尿嘧啶能提高化疗药物浓度和延长其作用时间，显著降低胃癌的复发和延长患者的生存时间。②胃癌术中植入用缓释氟尿嘧啶并不增加术后并发症发生率和腹腔化疗药物的使用。本系统评价纳入的研究胃癌术中植入用缓释氟尿嘧啶有效性和安全性的RCT数量较少，方法学质量不高，势必影响到系统评价结论的强度，因此，其结果只能供临床实践时参考。上述结论尚需开展更多设计、执行和报告良好的RCT进行验证，同时，有必要进一步探索植入用缓释氟尿嘧啶后胃癌患者在3～10年的生存率和复发率及其生存质量。

参考文献（略）

作者:曾林淼郭小靖俞晓莲郭良华周新伟刘鹏

引自：中国循证医学杂志,,13(8):1-.