中国医院肿瘤外科王鹏亮徐惠绵

徐惠绵

治疗外科治疗01腹腔镜外科治疗

随着年荷兰研究的15年随访结果公布，D2淋巴结清扫术已经成为胃癌的标准术式，并且广泛地被东、西方国家所接受。但近年来，腹腔镜手术成为胃癌外科治疗的新热点。

在年初举办的美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，来自韩国的腹腔镜研究——KLASS-01及KLASS-02研究的最新成果相继被公布。

KLASS-01研究比较了早期胃癌腹腔镜远端切除术和开腹手术的长期生存率，其结果显示：腹腔镜组5年生存率为95.8%，开腹手术组为95.9%；5年无复发生存率腹腔镜组为92.5%，开腹手术组为94.3%；腹腔镜组和开腹手术组在上述两指标方面差异均无统计学意义。这证实腹腔镜远端胃切除术在早期胃癌治疗中与开腹手术组的疗效相当。

KLASS-02研究对比了腹腔镜胃远端切除术与开腹手术在局部进展期胃癌中的疗效及安全性。其初步结果显示：腹腔镜胃远端切除术较开腹手术在术中出血（.3ml对.2ml，P0.），术后30d内的并发症发生率（16.4%对24.3%，P=0.），术后肠道功能恢复时间（2.53d对3.71d，P=0.），平均住院时间（8.1d对9.3d，P=0.）以及患者疼痛发生情况上均具有明显优势，但两者在淋巴结清扫数量、切缘长度以及术后病死率等方面相当。这一结果说明，腹腔镜手术在并发症以及快速康复等方面具有一定的优势。然而，KLASS-02的主要研究终点为3年无复发生存率，且目前并未完成随访，因此，我们还需考察后续研究中两种术式在治疗局部进展期胃癌中的疗效对比。

年5月，JournalofClinicalOncology杂志在线发表了我国南方医科大学李国新教授等开展的一项前瞻性多中心随机对照试验（CLASS-01），该试验旨在比较腹腔镜远端胃切除术与开腹手术在治疗进展期胃癌中的疗效及安全性。研究纳入来自南方医科大学等14家医疗单位的例局部进展期胃癌患者。其初步结果显示：腹腔镜手术在术中出血量、首次进食时间、离床活动时间、首次排气时间以及平均住院日等方面具有优势。但腹腔镜组和开腹手术组患者的术中并发症发生率（4.8%对3.5%）、术后并发症发生率（15.2%对12.9%）及术后病死率（0.4%对0）方面差异均无统计学意义。该研究结果表明，腹腔镜手术在安全性方面与开腹手术组无明显差别，并且在术中出血量以及术后早期恢复方面更具有优势。因为该研究仍处于随访阶段，所以两者在疗效性方面的比较还有待新的结果公布。

02

近端胃癌全胃切除

术：切脾还是保脾

年AnnalsofSurgery杂志发表了来自日本的一项多中心随机对照研究，该研究考察了全胃切除术中脾切除对于治疗近端胃癌的效果。研究共纳入自2年6月至年3月，来自36个中心的例患者，主要比较了脾切除组与脾保留组患者的5年生存率、5年无复发生存率、手术并发症发生率、手术时间以及出血量等指标。其结果显示：脾切除组的5年生存率为75.1%，脾保留组为76.4%；在5年无复发生存率方面，脾切除组为68.4%，脾保留组为70.5%；脾保留组的总体疗效并不劣于脾切除组，而脾切除组的术中出血量明显高于脾保留组；在术中并发症及术后并发症发生率方面，脾切除组也明显高于脾保留组，特别是发生胰瘘的概率明显增加（差异均具有统计学意义）。因此，当近端胃癌未侵及胃大弯侧时，全胃切除术应当尽量避免切除脾脏，这是因为患者并不会从中有生存获益，反而会增加并发症的发生风险。

化疗及放疗01

围手术期治疗

年来自欧洲的MAGIC研究以及年法国的FNCLCC/FFCD研究奠定了围手术期化疗在胃癌治疗中的地位。年美国国家综合癌症网络（NCCN）胃癌诊疗指南中将围手术期化疗的推荐级别调整为1类推荐，并按MAGIC研究的结果，将ECF方案（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶）的推荐级别下调为2B类推荐，取而代之的则是FP两药方案（5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸+顺铂），这些变更足以证明围手术期化疗在胃癌治疗中的地位。然而，以上两项研究亦有不足之处——手术质量的控制。特别是在MAGIC研究中，仅有42.5%患者实施了标准的根治Ⅱ式（D2）淋巴结清扫术，这对于研究结果的解读带来一定的影响。因此，围手术期化疗对于D2淋巴结清扫术患者的预后影响值得进一步研究。年ASCO会议上，来自国内的学者报道了多中心前瞻性的RESOLVE研究，该研究旨在比较围手术期使用SOX方案（替吉奥＋奥沙利铂）与D2淋巴结清扫术后使用SOX或XELOX方案（奥沙利铂+希罗达）的疗效及安全性。目前该研究正在入组阶段，相信未来该研究的结论会对现有的围手术期化疗效果作进一步阐释。

来自德国的MichaelStahl教授在年ASCO会议上对食管癌术前治疗Ⅲ期临床试验结果进行了更新，该研究是第一个比较局部晚期胃食管结合部腺癌的诱导化疗后序贯同步放化疗再手术的Ⅲ期临床试验。该研究共入组患者例，其结果显示：试验组的病理完全缓解率明显高于对照组（14.3对1.9%，P=0.03），中位生存时间试验组相较于对照组提高了9.7个月，3年总体生存率（46.7%对26.1%）及无进展生存率（40.0%对22.7%）也有所提高，但差异均无统计学意义。这些结果表明：局部晚期胃食管结合部腺癌的患者确实能够从术前的同步放疗化疗中获益，但这一结论的可信度受到了样本量的限制，期待未来有更大样本量的研究来对这一结论进行证实。

02

放化疗在胃癌术后辅助治疗中的地位

目前，放疗在胃癌术后辅助治疗中的地位尚不明确。来自荷兰的MarcelVerheij教授在ASCO大会上公布了一项来自欧洲的Ⅲ期多中心临床研究——CRITICS研究，该研究主要探讨对于可切除胃癌，新辅助化疗并手术后，辅助化疗与辅助放化疗在疗效及安全性上的差异。该研究自年1月至年4月间，共纳入了来自荷兰、瑞典、丹麦的6家研究机构的例病例。其结果显示：中位随访4.2年之后，辅助放化疗组与辅助化疗组间的5年总体生存率及无进展生存率差异均无统计学意义，术后化疗的毒性反应主要是中性粒细胞减少，且辅助放化疗明显高于辅助化疗组（34%对4%）。此外，本研究中手术质量得到了良好的保证：有87%的患者接受了不含脾/胰切除术的根治Ⅰ式（D1）+手术，中位清除淋巴结数量为20个。但是在患者依从性方面，仅有50%患者完成所有治疗。因此，对于接受了新辅助化疗的患者，术后放化疗在疗效上与单纯化疗并无明显区别。回顾既往的ARTIST试验与CRITICS得出的结论一致，同样证实了放疗在实施胃癌根治术后没有带来生存获益。而INT试验则首次证实了术后辅助同步放化疗相比较于单纯手术，会给患者带来生存获益。但是INT研究与CRITICS研究试验、ARTIST研究在手术质量上相差甚远。INT研究的阳性结果得益于在淋巴结根治不充分的情况下，术后放化疗控制了局部淋巴结的转移，并且ARTIST研究亚组分析也提示，淋巴结阳性的患者可能会有生存获益。因此，放疗对于淋巴结阳性的患者可能会有一定的益处，期待未来CRITICS研究的亚组分析将更明确地回答这一问题。

03

胃癌腹膜转移的治疗

腹膜转移是胃癌术后最为常见的转移方式，近一半的进展期胃癌患者在实施根治性切除之后出现腹膜转移；且腹膜转移患者预后极差，中位生存时间仅为9个月左右。年的ASCO会议以及欧洲肿瘤内科会议上，来自日本的学者报道了PHOENIX-GC研究的结果，该研究的目的是比较腹腔灌注紫杉醇联合S-1（S-1是一种口服氟尿嘧啶衍生物）给药与常规S-1联合顺铂给药用于胃癌合并腹膜转移患者的有效性及安全性。年10月至年11月，共例患者纳入最终分析，其结果显示：两组患者的中位生存期分别为17.7个月（腹腔化疗组）和15.2个月（系统化疗组），差异无统计学意义。敏感性分析发现：经校正腹水基线水平后，腹腔灌注紫杉醇对胃癌腹膜转移的患者更具有临床疗效，且两种疗法患者均可耐受。这一研究为腹腔灌注化疗提供了一定的临床依据。

此外，在ASCO会议上还公布了一项Ⅱ期临床试验，该试验探讨了SOX方案联合腹腔灌注紫杉醇对于腹膜转移患者的疗效，结果显示：SOX方案联合腹腔灌注紫杉醇对于胃癌腹膜转移患者有效且耐受性良好。

靶向药物治疗

曲妥珠单抗的Ⅲ期临床研究（ToGA）是具里程碑意义的胃癌靶向治疗研究，该研究首次确立了胃癌靶向药物的有效性。ToGA研究通过对例人表皮生长因子受体2阳性患者，随机给予曲妥珠单抗联合化疗（顺铂及5-氟尿嘧啶或卡培他滨）或单纯化疗。其结果显示，联合靶向药物治疗组较单纯化疗组，中位总生存期显著延长。并且亚组分析显示，对于免疫组织化学（IHC）（++）/荧光原位杂交（+）或IHC（+++）的患者，其生存获益更加明显。抗血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）的相关研究中，REGARD和RAINBOW两项研究也证实了关雷莫芦单抗在进展期胃癌中的治疗作用。此外，阿帕替尼在中国人群中的Ⅲ期临床试验也获得了阳性结果。至此，胃癌靶向药物中已有了上述3种有效的靶向药物。同样在年的ASCO会议上，有关晚期胃癌的FAST研究也取得了阳性结果，该研究旨在比较EOX（表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨）±IMAB（一种新型抗体）用于一线治疗晚期胃癌/胃食管结合部癌的多中心随机Ⅱ期研究（FAST研究）。IMAB的作用靶点为CLDN18.2，是CLAUDIN蛋白家族成员，在胃癌中的表达率为70%～90%，并且正常为黏膜中不表达。该研究的入组患者为CLDN18.2表达阳性患者（2+/3+），主要研究终点为无进展生存期。其结果显示：IMAB组可以显著延长晚期胃癌、胃食管结合部癌患者的中位无进展生存期及中位总生存期，并且患者的耐受良好。这一结论为IMAB的Ⅲ期临床试验奠定了基础。

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