中医院张弘纲教授

胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤，发病率占全身恶性肿瘤的1-4%,占消化道恶性肿瘤的8-10%，在癌症中排第十三位。胰腺癌预后极差，年在美国，胰腺癌已经超过乳腺癌成为美国癌症死亡率第三位的恶性肿瘤，在中国排第六位。胰腺癌早期发现率极低，大约60%的胰腺癌患者在确定诊断时已发生远处转移，25%患者为局部晚期，不能进行根治性切除，因此晚期胰腺癌治疗的主要为内科治疗（化疗、免疫治疗），它能明显改善晚期胰腺癌患者的存活和生活质量。

吉西他滨在晚期胰腺癌化疗中占有重要地位。年，FDA批准吉西他滨用于晚期胰腺癌的化疗，并且之后的化疗临床试验需要将吉西他滨单药作为对照组。目前以吉西他滨为基础的化疗方案在晚期胰腺癌中扮演着极其重要的角色（包括吉西他滨+白蛋白紫杉醇，吉西他滨+厄洛替尼，吉西他滨+顺铂，吉西他滨+卡培他滨，吉西他滨+卡培他滨+奥沙利铂）。其中以吉西他滨+白蛋白紫杉醇、吉西他滨+厄洛替尼最受推崇。国际多中心的MPACT研究显示出吉西他滨+白蛋白紫杉醇卓越的疗效，试验组病人中位生存期8.5个月，疾病控制率67%。联合化疗组与吉西他滨单药组相比一年生存率（35%VS22%），两年生存率（9%VS4%），无进展生存（5.5个月VS3.7个月）。特别是SPARC（secretedproteinacidicandrichincysteine）阳性的肿瘤病人可从吉西他滨+白蛋白紫杉醇治疗中明显受益。有关吉西他滨+厄洛替尼的PA.3试验共有名病人入组，中位生存期方面联合用药组较单药组略微延长（6.24个月VS5.91个月，p=0.）。特别是那些发生2度以及以上皮疹的患者，其中位生存期可达到10.5个月，一年生存率可达到43%，而那些联合化疗后没有发生皮疹的患者，其中位生存期只有5.3个月，一年生存率只有16%。但其副作用不容忽视，联合用药组有6名病人发生与治疗相关的死亡，8名病人发生肺间质疾病，所以许多研究者都对吉西他滨+厄洛替尼这一治疗方案的收益风险比产生了质疑。德国的S3指南建议吉西他滨+厄洛替尼八周方案可以作为转移性胰腺癌的初始治疗方案，在此之后是否继续进行此项治疗取决于是否有皮疹发生。

另外FOLFIRINOX在晚期胰腺癌的治疗中也不容忽视。PRODIGE试验共名患者入组，联合治疗组较吉西他滨单药组显现出卓越优势，中位生存期（11.8月VS6.8月），PFS（6.4个月VS3.3个月），治疗缓解率（31.6%VS9.4%）。毒副反应方面，联合治疗组也明显升高。联合治疗组中45%的病人发生中性粒细胞减少，5.4%发生中性粒细胞减少性发热，9.1%发生血小板减少，12.7%发生腹泻。针对FOLFIRINOX所带来的较多不良反应，日本进行一项单臂的II期研究（69名转移性胰腺癌患者），采用mFOLFIRINOX（伊立替康剂量减少至mg/m2，取消原方案中5-FU静脉推注切所有患者均为预防性使用G-CSF），疗效较FOLFIRINOX无明显差距，OS11.2个月，PFS5.5个月，疾病控制率78.3%，而治疗副反应明显减轻。

替吉奥对亚洲患者可能获益更大。年ASCO年会上报告了日本和中国台湾省共例晚期胰腺癌分别接受吉西他滨单药、替吉奥单药、吉西他滨+替吉奥的GEST研究结果。mOS分别为8.8个月、9.7个月、10.1个月，提示替吉奥单药治疗晚期胰腺癌在mOS方面不差于吉西他滨单药，其与吉西他滨合用较吉西他滨单药相比可明显改善mPFS（9.7个月VS4.1个月）。

目前对于一般状况良好（ECOG0-1分，梗阻性黄疸基本解除，疼痛得到良好控制，充足的营养摄入）晚期胰腺癌患者，NCCN推荐首选参加临床试验，其他1类推荐的化疗方案包括FOLFIRINOX，吉西他滨+白蛋白紫杉醇，吉西他滨+厄洛替尼，2A类推荐包括卡培他滨+吉西他滨、吉西他滨+顺铂，2B类推荐卡培他滨+吉西他滨+多西他赛。②对一般情况较差的患者，可选择吉西他滨单药治疗。

二线化疗方案包括FOLFOX、FOLFIRI、脂质体伊立替康+5-Fu+亚叶酸钙等。一项全球的三期临床试验（NAPOLI-1）招募在接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者，并将其随机分成三组：：氟尿嘧啶+亚叶酸钙、脂质体伊立替康、氟尿嘧啶+亚叶酸钙+脂质体伊立替康。脂质体伊立替康组在中位生存期方面与氟尿嘧啶+亚叶酸钙组相比无明显差异，脂质体伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙在中位生存期方面较氟尿嘧啶+亚叶酸钙组显现出明显优势（6.1个月VS4.2个月，p=0.）。目前一项（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+脂质体伊立替康VS吉西他滨+白蛋白紫杉醇）的II随机研究正在进行中。

目前针对晚期胰腺癌的新药研究也取得了一定的进展：新型细胞毒性药物、间质改良剂、疫苗、免疫节点抑制剂。

有关新型细胞毒性药物溴化异环磷酰氮芥（TH-）的MAESTRO的研究，入组名不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者，分为溴化异环磷酰氮芥+吉西他滨（）与吉西他滨单药组（），OS为主要试验终点，但对OS仅获得边缘性统计学差异。但值得一提的是入组例（17%）日本和韩国患者，这些亚洲患者在联合治疗组获得OS=12个月，安慰剂组OS仅8.5个月，而欧洲和美国患者联合治疗组OS期均为7.4个月。从该研究结果看，TH-有望成为亚洲胰腺癌治疗的新突破。

针对肿瘤微环境的药物也取得了一定的突破。PEGPH20可减少肿瘤周围组织中透明质酸的含量，从而促进化疗药进入肿瘤组织中。一项二期临床试验的结果显示，若在吉西他滨+白蛋白紫杉醇这一化疗方案中加入PEGPH20，病人的PFS和RR较双药联合组有所提高（尤其对于肿瘤内透明质酸含量高的病人效果更佳）。

疫苗在胰腺癌应用前景宽广。值得提出的是GVAX瘤苗（由分泌粒-巨细胞集落刺激因子(GM-CSF)转染的肿瘤细胞）和CRS-（一种减毒的李斯特菌，已被改造可以表达肿瘤相关抗原间皮素）。一项II期多中心随机对照试验显示两联疫苗疗法的中位总生存期明显较单独GVAX长（6.1个月VS3.9个月）。

但ECLIPSE研究（招募一线治疗失败的晚期转移性胰腺癌患者）结果显示：GVAX+CRS-、CRS-、单药化疗组三组病人在中位生存期方面并无明显差别。目前尚有一项正在进行的STELLAR研究，这项临床试验旨在评价GVAX+CRS-+Nivolumab在转移性胰腺癌中的治疗作用。

当然不容忽视PD-1抗体在晚期恶性肿瘤中的地位。KEYNOTE：PD-1抑制剂对dMMR的消化道肿瘤（非结直肠癌）的疗效分析，入组了4例胰腺癌，3例肿瘤缩小，2例达到PR，这提示MSI的胰腺癌也可能从直接免疫治疗中获益，这可能是由于MSI的胰腺癌PD-L1表达或产生的抗原较多。而对于其他的胰腺癌，胰腺癌的抗原新表位很低。可通过吉西他滨化疗和抗CD40单抗联合应用，产生新抗原，激活免疫原性。

有关TGF-β抑制剂研究：TGF-β1作为生长因子，具有调节细胞增殖、分化和凋亡等多种生物活性。近年的研究表明，它具有刺激肿瘤血管生成、侵袭、转移、对宿主免疫抑制以及使肿瘤生长加速等多种作用。TGF-β抑制剂Galunisertib联合吉西他滨治疗不可切除胰腺癌的II期临床研究。联合方案（）可较单药方案（52）提高晚期胰腺癌的OS（9.1VS7.59）和PFS（3.65VS2.79），并且治疗后CA19-9下降与OS正相关，另外TGF-β低的患者应用Galunisertib的获益率更高。

胰腺癌仍是恶性程度最高的肿瘤，化疗仍是晚期胰腺癌主要治疗手段，但随着人们对肿瘤微环境、免疫治疗等研究的进一步深入，相信在不远的将来人类在面对这一疾病时会有更多有效的治疗手段。