当前位置： 胰瘘专科治疗医院 >> 胰瘘护理 >> 胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南2014
本文原载于《中华外科杂志》年第12期
神经内分泌肿瘤的发病率近年逐步上升，临床医生对这类疾病的认识也逐渐加深，年和年，WHO两次更新了神经内分泌肿瘤的分类和分级标准，NCCN更是在年和年两次更新了神经内分泌肿瘤的诊疗指南，说明这一疾病的诊断、治疗和基础研究在快速进展。中华医学会外科学分会胰腺外科学组在年曾颁布过《胰腺内分泌肿瘤的诊断和外科治疗指南（讨论稿）》［1］，5年过去了，前一版的指南显然已经不能适应临床诊治的需求，因此，于今年修订了《胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南（）（讨论稿）》（以下简称《指南》），现将本指南中的主要部分，尤其是与版有主要差异的部分作一解读。
一、本版《指南》主要的修改内容
1.命名：年的指南命名是“胰腺内分泌肿瘤”，版按照目前国际的标准，命名为“胰腺神经内分泌肿瘤”（pancreaticneuroendocrineneoplasms，pNENs）；原来出现转移的称为“恶性胰腺内分泌瘤”，因所有的神经内分泌肿瘤均具有恶性潜能，即使转移了，现在仍按照分级称为神经内分泌瘤或神经内分泌癌。
2.分期和分级：现行标准的分级和分期方法源自年WHO的标准，pNENs的分级与胃肠道神经内分泌肿瘤一样，按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。增殖活性分级推荐采用核分裂象数和（或）Ki-67阳性指数两项指标，分级标准见《指南》。该分级标准中，G1级和G2级的分界值是Ki-%，近几年对这一阈值的定义存在争议。Boninsegna等［2］的研究结果发现，以这一阈值进行预后分析时，G1级和G2级pNENs患者的总体生存无差异，建议将阈值调高至5%。目前认同这一建议的专家越来越多，但因WHO的病理分级尚未做出改变，所以本版《指南》仍沿用了2%的分界值。
二、局部可切除肿瘤的外科治疗
1.是否需要淋巴结清扫：大量回顾性研究结果均证实淋巴结转移是pNENs患者的不良预后标志［3］，因此对最大径＞2cm或疑似恶性的pNENs，无论是欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENET）还是NCCN，均推荐行区域淋巴结清扫。我们此前的回顾性研究结果也证实淋巴结转移是pNENs根治性切除后的预后不良因素［4］，因此本版《指南》中采纳了这一证据。但有学者对此持不同意见。Ellison等［5］回医院26年的临床资料，结果未发现淋巴结转移是pNENs切除不良预后的危险因素。因此，淋巴结转移对pNENs来说可能更多的是具有预后预测作用，而非治疗作用。由此可见，在pNENs手术切除的同时是否做淋巴结清扫，尚有争议，需要有更高质量的临床及随访数据来阐明这个问题。
2.切除方式的选择：手术方式有规则性胰腺切除和剜除术。剜除术的优点是保留了正常胰腺组织，主要问题是可能会造成肿瘤残留，且胰瘘的发生率明显增加，因此《指南》建议剜除术术中均应行冰冻切片病理检查。从肿瘤的治疗效果看，现有的回顾性研究结果显示，对于最大径≤2cm的肿瘤，剜除术和规则胰腺切除术的远期疗效无差别，如Falconi等［6］比较了24例接受剜除术和26例接受中段胰腺切除术的pNENs患者的疗效，平均随访68个月，8%的患者出现局部复发，两组肿瘤复发率的差异无统计学意义。
3.小的无功能肿瘤的诊治：随着影像学技术的发展，越来越多的无功能性pNENs被发现［7］，据美国年的统计，既往22年最大径＜2cm的pNENs的发现率增加了%。这类肿瘤是否必须手术切除，目前尚无可供参考的循证医学资料，也无意见一致的专家共识。因此，国内外的临床实践有诸多不一致之处，切除和随访均有支持者，但均为个人观点。Murphy等［8］分析了SEER数据库中接受手术切除和接受观察的患者的预后情况，发现手术切除的患者生存期明显延长。但由于SEER数据库仅登记诊断为恶性肿瘤患者的资料，因此，不能以此推断所有的无功能性pNENs均需手术切除。研究发现，最大径＞1.5～2.0cm的pNENs淋巴结转移率显著增加，且肿瘤最大径＞3cm时手术死亡风险显著增加。因此，对最大径＜1.5cm的无功能性pNENs是否可以随访；如果随访，采用什么方法，间隔多长时间；什么情况下应该建议手术治疗，随访的社会经济成本如何，本版《指南》未能作出回答。
三、转移性或局部晚期的pNENs是否可行姑息性手术
1.功能性pNENs：功能性肿瘤因分泌大量的激素引起相应的临床症状，
因此，对无法获得根治性切除的功能性pNENs，减瘤术可减少激素的分泌量；有助于通过药物控制激素相关症状，减少药物的剂量和治疗相关不良反应。因此，《指南》推荐对功能性肿瘤应考虑减瘤术，并在最大限度切除肿瘤的前提下，尽可能保留正常脏器的组织结构；最好能切除90％以上的肿瘤。
2.无功能性pNENs：局部晚期的无功能性pNENs，尤其对原发灶，原则上不建议做计划性减瘤手术。《指南》推荐在患者出现黄疸、消化道梗阻和出血等危及生命的并发症时，可考虑行肿瘤原发灶的切除术。回顾性研究结果均未发现pNENs原发灶切除或减瘤术在生存方面可使患者获益。由于pNENs相对罕见，期望通过严格的前瞻性随机对照研究来回答原发灶切除是否可以改善患者的生存是不现实的。因此，对pNENs的研究就要选择具备一定特质的患者群开展前瞻性观察研究。
四、肝转移的治疗
胃肠胰神经内分泌肿瘤中，胰腺来源的占16%，其中42%有肝转移，因此，对肝转移的治疗是pNENs治疗中一个很重要的组成部分，所以本版《指南》中，将对肝转移的治疗单列条目加以论述。
1．手术治疗：按照ENET的分类，NEN肝转移分三型：转移灶局限于一侧肝脏，可安全手术切除为Ⅰ型；转移灶分布在两侧肝脏，但有希望安全切除，为Ⅱ型；转移灶广泛分布在肝脏，是Ⅲ型。对Ⅰ型肝转移患者，只要无手术禁忌证，国内外均建议手术切除；对无法切除的Ⅲ型肝转移，一般以依维莫司和舒尼替尼为代表的分子靶向治疗（适用于G1级和G2级的患者）、化疗（适用于G3级和肿瘤进展的患者）和介入治疗为主。对Ⅱ型肝转移的治疗，可供选择的治疗方法和组合较多，但暂时尚无高质量的循证医学证据证明某一治疗方法优于另外一种。对于Ⅱ型肝转移，如考虑做减瘤术，应尽可能切除全部肝转移灶的90%；或可以采用切除联合射频消融治疗的方法。Saxena等［9］分析40例同时接受肝切除和肝脏肿瘤射频治疗的神经内分泌肿瘤患者，中位随访时间61个月，患者的PFS和OS分别是21个月和95个月，5年生存率61%，认为联合治疗安全，有望使神经内分泌肝转移的患者获得较长时间的生存期。
2．肝脏的局部治疗：射频消融、肝动脉栓塞或肝动脉栓塞化疗是针对肝转移灶的局部治疗手段，适用于肝脏多发转移，无法手术切除的病例。射频消融常用于肝转移灶切除后再发转移；或经介入治疗后病灶明显缩小的病例。一般要求单个病灶≤4cm且病灶不紧贴肝脏大血管。Berber等［10］报道34例神经内分泌肿瘤肝脏转移，经腹腔镜射频治疗后，80%的患者症状控制超过10个月；在16年的随访期中，65%的患者肿瘤指标明显下降，25%出现肝外转移灶、13%肝内局部复发。Mazzaglia报道了射频治疗神经内分泌治疗肝转移10年的经验：63例患者接受经腹腔镜射频治疗，70%的患者症状控制超过11个月，射频治疗后中位生存期39年。14%的患者接受了多次射频治疗，接受多次射频治疗的患者生存期与单次射频治疗的患者无差异。由此可见，射频治疗可控制大部分肝转移性NEN患者的症状，并延长生存。
肝转移灶的血供大部分来自肝动脉，如不适合射频治疗，可行选择性肝动脉栓塞或肝动脉栓塞化疗。肝动脉栓塞的绝对禁忌证包括门静脉栓塞、有胆肠吻合口和严重功能不良。相对禁忌证包括肿瘤体积超过肝脏体积的75%；肾功能减退。介入治疗在大部分患者中可改善症状；在35%～40%的患者中可观察到影像学的客观反应。经治疗后，患者的中位生存期为23～36个月。Gupta等［11］的研究中，54例NENs肝转移患者接受介入治疗，无进展生存期16.1个月，中位生存期23.2个月；单因素分析发现肝脏受累超过75%和肝外转移是预后不良的因素；多因素分析结果发现骨髓转移是预后不良因素。
3．肝移植：《指南》推荐对于较为年轻、肿瘤原发灶已切除、不伴有肝外和淋巴结转移、分化好的pNENs（G1/G2），当其他治疗手段难以控制临床症状时，肝移植可作为一种治疗选择。5年生存率为36%~47%。目前有关肝移植治疗神经内分泌肿瘤方面，缺乏严格的前瞻性研究和高质量的回顾性分析，唯一较大病例组的研究来自欧洲［12］，例患者因神经内分泌肿瘤肝转移接受了肝移植手术，仅限于G1级和G2级患者；术后3个月围手术期死亡率为10%；肝移植术后5年生存率为52%，无疾病进展生存率为30%。导致治疗失败的主要危险因素包括年龄＞45岁、术前有肝肿大和同期实施原发灶切除手术。由于研究的时间跨度长达27年，资料有诸多的不一致，因此很多重要的问题未得到解答，如在稳定期或进展期何时手术更佳。本次制定的《指南》中，综合了国内外有限的经验，提出了将肝移植的指征限定为：神经内分泌肿瘤肝脏转移，无肝外转移和区域淋巴结转移；原发灶可完整切除，肝脏双侧叶不可切除的多发转移灶；活检肿瘤Ki-6％（如Ki-％预后更好）；无法用药物控制的、影响患者生命质量的症状；无肝移植禁忌证。
五、术前准备
《指南》专门写了pNENs术前评估和术前准备的问题，因为神经内分泌肿瘤有自身特殊的生物学行为、临床表现和肿瘤标志物；很多pNENs患者有激素过量分泌的表现。因此，对pNENs的术前准备，《指南》有如下推荐：（1）建议术前检查血清嗜铬粒蛋白A（chromograninA，CgA）和神经元特异性烯醇化酶，因血清CgA水平的变化可反映肿瘤的转移、复发；对预后也有重要的预测价值。（2）对于功能性pNENs，术前应检测相应的激素水平，如胰岛素、胰多肽、胃泌素等，便于术后对照。（3）术前应尽可能控制激素过量分泌引起的症状，如胰岛素瘤导致的低血糖；胃泌素瘤引起的腹泻、溃疡出血和血管活性肠肽瘤引起的腹泻、水电解质的失衡。
六、术后辅助治疗
pNENs患者获得根治性切除后，如果病理分级为G3级，按照现在的国内外共识，应参照恶性肿瘤的治疗方法，给予辅助化疗，可采用VP-16、替莫唑胺和卡培他滨等药物。对病理分级是G1级和G2级的肿瘤，是否需要辅助治疗，始终存在争议。pNENs获得切除后，整体预后较好，如要设计一项前瞻性对照研究回答辅助治疗能否改善pNENs患者预后的问题，需要上千例患者历经十年才有可能获得结果，对于一种相对罕见的疾病而言，几乎是不可能的。因此，必须从高质量的回顾性研究中去发现影响患者预后的相关不良因素。参考目前的回顾性分析结果，与pNENs患者不良预后有关的因素包括高Ki-67指数、淋巴结转移、肿瘤侵犯脉管、非缺血性肿瘤坏死。选择性地对有危险因素的pNENs患者给予辅助治疗并开展前瞻性研究，可能是今后pNENs临床研究的方向之一。转移性或复发性患者获得根治性切除术后，目前比较一致的观点是给予后续的治疗。而后续治疗方案应选择长效生长抑素、分子靶向药物或介入治疗，或联合治疗，还需要进一步研究。
神经内分泌肿瘤诊治领域的高质量临床研究较少，国内外均是如此，这决定了无论是国际的专家共识还是国内的指南，大部分的推荐均基于回顾性分析或专家的意见，这也提示我们，尽管作为罕见病，但仍有很多研究工作可做，我们期待在今后修订的指南中，有更多基于中国临床研究的推荐意见。
参考文献(略)
（收稿日期：-11-12）
（本文编辑：李静）
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