中西医结合治疗肝豆状核变性

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[概述]早在十九世纪末，FrerichsWestphalStrumpel等人先后发现有这样一组病例，临床酷似多发性硬化（multiplesclerosis,MS）的表现，而尸检却缺乏中枢神经系统特征性的硬化斑，因此被命名为假性硬化症。年Wilson证实青少年发病的假性硬化症，其病理特征是肝硬化和大脑基底节区的豆状核变性，命名为进行性肝豆状核变性。年Hall汇集文献68例进行详细探讨，明确上述两种疾病为同一疾病，定名为肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration,HLD）或Wilson氏假性硬化症，后人又称为Wilson病（WD）。

据欧美流行病学调查统计，本病发病率约为0.2/10万人口，患病率约为1/10万人口，杂合子为1/人口。日本资料患病率约为1.9~6.8/10万人口，杂合子高达6.6~13/人口。国内虽缺乏本病的流调资料，但安徽中医学院神经医院自年10月至年12月间住院WD患者已达余例，可见本病在我国并不少见。

目前已经明确HLD是一种常染色体隐性遗传的铜离子代谢障碍疾病，由于铜离子在体内广泛沉积，导致各脏器不同程度的损害，临床上以脑部及肝脏症状为主要表现。由于铜离子在各脏器沉积的先后不同和数量不一，临床出现多种多样的临床表现，如震颤、扭转痉挛、精神障碍、肝脾肿大、腹水等。祖国医学分别归属于“颤症”、“癫狂”、“黄疸”、“积聚”、“鼓胀”等范畴。

[病因病机、发病机制]

正常成人每天从食物中吸收铜约2-4mg，进入血液的铜离子先于白蛋白疏松结合后，90%-98%运送至肝脏内与a2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白；仅约5%与白蛋白或组氨酸等氨基酸和多肽疏松结合，其大部分经胆道系统排泄，极少数有尿中排出。本病属于常染色体隐性遗传性铜代谢异常疾病，但其铜代谢异常的机理，迄今尚未完全阐明，目前比较公认的是：胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷和金属巯蛋白基因或调节基因异常等学说。

1.胆道排泄障碍

胆道是铜排泄的主要途径，胆道系统的排泄功能缺陷，将导致体内同蓄积过多。Frommer等（-）测定8例WD患者及10例对照组的十二指肠液内同含量，发现WD组显著低于对照组。国内杨任民等（）测定20例WD患者及22例对照组的胆汁内铜含量，结果为：WD组铜平均值（0.+/-0.)显著低于对照组（2.+/-0.),进一步证实WD确实存在胆道排铜障碍。

2.铜蓝蛋白合成障碍

绝大多数临床各型或无症状型WD患者血清铜蓝蛋白决显著减少。50年代初，有学者用64Cu研究，证明铜蓝蛋白合成障碍是血清铜蓝蛋白减少的原因。Bichtrich根据铜蓝蛋白电泳发现，正常成人的铜蓝蛋白是由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成。健康人是由首先构成的未分化的铜蓝蛋白D,在肝脏内经肽酶将部分D转变为C部分，造成铜蓝蛋白合成障碍，使铜离子只能与白蛋白疏松结合，弥漫地沉寂在全身各脏器尤其是肝脏和脑组织内。

3.金属巯蛋白的基因或调节基因异常

年，Uzman发现WD的肝细胞内存在着一种铜离子有特殊亲和力的异常蛋白，后者竞争性地抑制了铜蓝蛋白的合成，并使铜离子沉积在组织中。这种异常蛋白与肝细胞金属蛋白（MT)具有相同的层析、电泳等理化特性外，在体内分布也相仿；并发现WD患者肝细胞内与同有特殊亲和力的小分子MT含量增加，使体内的铜难以和大分子球蛋白结合为铜蓝蛋白，造成体内铜蓝蛋白显著降低。作者等应用肝细胞和皮肤成纤维细胞体外培养，测得WD细胞内MT含量以及铜含量均显著高于正常人（参见本人的硕士论文）。但究竟WD患者组织中MT增高是原发机制，还是由于同沉积后又到MT合成增多，尚需进一步研究。

4.溶酶体缺陷

不少研究证明，溶酶体具有掌管金属分泌的功能，而WD患者早期发生泌铜功能下降，同弥散地沉积于细胞浆中与MT牢固结合，直至铜超过MT的结合能力时，才向溶酶体内聚集，导致溶酶体肿胀、破裂，使胆道系统排铜功能显著下降。

近年发现，WD基因与酯酶D紧紧连所在13号染色体长臂远端（13q14.3）。年，WD基因分别北3个实验室克隆，编码一种P型铜转运ATP酶（ATP7B),故又称ATP7B基因，该基因全长约80Kb,含22个外显子，编码顺序4.1Kb。在ATP7B基因2、5、7、8、12及14-20号外显子上均发现突变，突变形式也是多种多样，从而解释了临床表现多种多样。该基因突变可导致蛋白构像（二、三级结构）改变，导致翻译提前终止破坏蛋白某一功能区的形成，最终使得ATP7B蛋白功能不同程度减弱乃至消失。杨任民等收集了例WD患者的DNA样品，应用聚合酶反应-单链构像多肽性（PCR-SSCP)及测序技术对ATP7B基因第7、9和14号外显子进行检测，突变率分别为1.4%(4/)、2.1%(6/)和14.9%(42/)。由于近年来分子生物学的快速发展，对WD的病因病机的研究正进一步阐明，并将为基因治疗开辟新的途径。

[病理]

WD患者体内铜沉积过程众说纷纭，Deiss和Sternlieb分别提出按年龄组的病理改变的病理分期对复杂多样的临床表现作出了较合理的解释。

一期（肝铜蓄积期）：

自出生至5岁左右，游离铜在肝脏缓慢续集，逐渐引起肝细胞脂肪浸润和肝小叶增生，大多数患儿不出现任何临床症状，少数可发生隐袭肝硬化。

二期a(铜饱和释放期）：

约5-10岁，游离铜在肝脏蓄积达饱和状态，使肝组织大量坏死同时，向血液释放出大量铜离子，对红细胞产生毒性作用，导致急性溶血性贫血，部分游离铜向肝以外各组织沉积。

二期b(肝急性损伤期）：

少部分WD患者虽肝内铜蓄积已达饱和，但是铜向血液转移困难，而游离铜在肝细胞的细胞浆内大量进入溶酶体，造成肝组织大块坏死，临床表现为急、慢性肝功能衰竭，称腹型肝豆状核变性。

三期（脑铜蓄积期）：

多发生于10岁以上，肝脏释放的游离铜向全身各脏器重新分布，主要是脑、肾脏和角膜等组织大量续集，导致角膜色素环和肾小管轻度变性，但临床上常不出现明显的神经精神症状。

四期（神经精神期）：

此期除发生肝脏多小叶坏死后肝硬化外，逐渐出现锥体外系症状为中心的多种多样神经精神症状。

五期（终末期或治疗后缓解期）：

通过确切、系统的驱铜治疗，绝大部分病人临床症状可不同程度缓解，恢复病前工作或自理生活能力；另一部分患者，因误诊未治火治疗不充分，则迁延不愈，产生慢性肝功能衰竭或/及全身严重僵直、挛缩，从而进入终末期。

WD的肝脏病理变化：

一般呈小叶性肝硬化，表面有大小不同的结节。光镜示肝细胞严重坏死，肝纤维囊高度细胞浸润，萎缩的肝小叶内结缔组织明显增生，组织化学证明肝组织内不规则岛状分布的铜颗粒沉着。电镜下肝细胞内大而不规则、高电子密度的溶酶体，内涵大小不一的致密颗粒和低密度脂滴，有界膜包绕，部分界膜不清，组化证实有大量铜沉积。

脑部病理变化：

大脑半球常呈现不同程度萎缩，基底节额断面可见豆状核色素沉着加深，可见软化空洞灶；不少病例在额叶、丘脑、内囊等处出现软化灶。光镜：主要在基底节及其周围建小的软化灶、脱髓鞘灶、异常血管增生灶及胶质细胞增生等，后者的特征性变化时，出现变性星形细胞（Alzheimer细胞）和Opalski细胞，尤其以变性星形细胞常见。

[临床分型]

肝豆状核变性临床表现可分以下5型：

（1）肝型

此型最常见，主要为学龄儿童，也有在3岁或更早发病者。症状可轻可重，大多表现为慢性肝炎、肝硬变，部分可合并溶血或其他系统表现。少数发病急骤，极易误诊为暴发性肝炎，重者，发生肝功能衰竭死亡。肝损害小儿较成人多见，肝活检大多有肝硬化证据。此型主要是肝损害表现，以前称肝型或腹型，笔者认为称肝型为宜，以免和腹腔其他内脏器官疾病相混。

（2）脑型或神经型

本病脑损害仅次于肝脏。脑症状常在肝病症状后出现，亦可为首发症状。脑损害后症状大多出现较早，且发展较快，主要表现为锥体外系症状。常为震颤或舞蹈样动作、共济失调、吞咽困难、语言障碍等。小儿学习成绩下降，重者痴呆。偶有癫痫发作。脑症状发生与年龄有关，大龄儿童易出现神经、精神症状，但较成人少。本病颅脑CT示基底节、豆状核有低密度改变。本病脑任何部分均可受损。

（3）肾型与骨骼型：

本型较少见。发病可缓可急，一般类似急性肾炎表现，经对症治疗亦可缓解，但易反复。重者可发生急性肾衰竭。肾型可伴有或相继出现脑型或其他系统症状。少数影响钙磷代谢发生肾性或抗维生素D性佝偻病、肾结石等。钙磷代谢障碍也可出现骨骼症状，易误为风湿、类风湿病或其他骨骼疾病。

（4）溶血型

溶血过去认为少见，现知并非少见，有统计约占15%。亦有报道就诊前一半的病例已有溶血证据。本病溶血发生可轻可重，溶血一般为一过性，亦可反复发作。溶血表现临床可单独或与肝型及其他症状同时或相继出现。本病溶血可为首发症状而发生严重溶血或合并肝功能衰竭。笔者认为以溶血为首发或主要症状的称溶血型有助临床医生提高警惕，对本病单纯溶血或以溶血为主患儿的早期诊治。

（5）发热型

少见。少数病例早期以发热为主，一般低～中度发热，偶有高热。退热后无明显自觉症状，一般情况较好，肝脾不大或轻度肿大。如及时作有关检查方可确诊本病。

[实验室及特殊检查]

一、HLD的主要诊断条件及临床价值

(一)主要诊断条件

1.K-F角膜色素环。

2.血清铜蓝蛋白(CP)＜mg／L或血清铜氧化酶＜0.2活力单位

3.肝铜含量＞ug／g(干重)

4.24h尿铜排泄量＞ug。

5．64Cu与血清铜蓝蛋白结合缺乏二次高峰。

(二)主要参考条件

1．临床表现

（1）肝症状急、慢性和暴发性肝炎、肝硬变、门脉高压症等。

（2）脑症状早期肌僵直引起的构语不清、流涎等症状，进行性震颤、精神异常等。

2.血清总铜量低于正常值的1／2以下(4.7～14.1umol／L)。

3．血清直接反应铜增高(正常值0～3.1umol／L)。

4．消化道吸收铜增加(正常值9.4～.8umol／24h)。

5．胆汁铜排泄显著减少(正常值31.5～78.7umol／24h)。

6．肌肉含铜量轻度增高(正常值：干重为5～10ug／g，湿重为0.8～1.3ug／g)。

7.近年来国内外采用PCR技术进行HLD基因诊断及症前诊断，临床有一定的参考价值。

作者等()对另例WD应用PCR-SSCP技术对ATP7B基因第18外显子突变频率检测，发现37例(30.3%)患者有PCR-SSCP异常迁移。提示中国人WD患者ATP7B基因第18、14外显子可能为突变高发区。也有认为8号外显子ArgLeu是中国人WD的高频突变点。

(三)各种主要诊断条件的干扰因素

K－F角膜色素环阳性，血清铜蓝蛋白＜mg／L，肝铜＞ug／g(干重)，24小时尿铜量＞ug及血清64Cu-CP含量极微等都是HLD的特异性检查并具有极高的阳性率。但是，如果非HLD患者呈现阳性结果，临床称为假阳性，反之，HLD患者出现阴性结果，则称为假阴性。因此，临床诊断时必须特别注意。现将可能引起上述项目假阳性或假阴性结果的原因分述如下(表1)。

表1HLD的主要诊断指标及干扰因素

指标HLD诊断条件可致假阳性的因素可致假阴性的因素

K-F角膜色素环阳性原发性胆汁性肝硬变或胆汁郁滞综合征早期HLD

血清铜蓝蛋白CP＜mg/L长期蛋白丢失，红体病，严重慢性消耗性疾病，严重铜缺乏症，遗传性低铜蓝蛋白血症，Menkes综合征，HLD杂合子以及暴发性肝炎等5％的HLD患者，部分孕期的HLD，急性感染性疾病或恶性肿瘤等的HLD患者。

24h尿铜ug青霉胺等驱铜药物治疗的非HLD患者，或慢性肝炎、肝硬变、胆汁郁滞综合征或肾病综合征长期驱铜治疗后的HLD患者

肝铜含量＞ug/g(干重)原发性胆汁性肝硬变及其他胆汁郁滞综合征。长期驱铜治疗后的HLD患者

64Cu-CP结合极低量低铜蓝蛋白血症(CP＜mg/L)或部分HLD杂合子HLD在妊娠期、口服雌激素时，或原有恶性肿瘤，或严重感染。

二、HLD的辅助诊断条件及临床价值

(一)其他组织和体液内铜含量测定及其诊断价值

1.头发含铜量测定目前多数学者认为，发铜含量测定对HLD诊断及鉴别诊断的价值不大。

2．肌肉合铜量测定我院对25例HLD及20例非HLD患者作肌肉内铜、锌、铁、镁含量测定，HLD组显著高于对照组(P＜0.﹞，但二组有重叠现象。因此，对部分诊断困难的可疑HLD患者的确诊，有一定的参考价值。

3.皮肤和离体皮肤培养成纤维细胞内合铜量测定近年采用离体皮肤培养成纤维细胞，经传代后测定其细胞内含铜量，HLD组较对照组高3倍。

4．指甲含铜量测定指甲含铜量测定是一种无损伤性的检查方法，其优、缺点与头发铜测定相同。但关于指甲内含铜量的临床价值，评价不一。

5．胆汁内含铜量测定作者等对20例HLD及22例对照组(肝胆疾病患者)行胆汁微量元素测定，结果是；HLD组铜含量为4.±0.44lμmol／L，显著低于对照组41.±9.μmol／L。因此，胆汁内含铜量显著减低．对HLD的诊断有特异价值。

（二）B型超声波、食管钡剂造影及X线平片

1.作者对38例HLD的肝脏进行声像图检查，发现有其特殊的声像图，并将肝实质的声像图按肝脏损害的不同程度依次分为光点闪烁型、岩层征型、树枝状光带型和结节型，对HLD具有特征性诊断价值。对尚未出现神经症状的HLD肝硬变者(结节型)与慢性肝炎肝硬变者有鉴别价值。

2.B型超声更可脾脏的大小、形态。可显示胆结石、肾结石、肾钙质沉着。食管钡剂造影摄片，脾门静脉造影或动脉造影可对疑有门脉高压临床表现的HLD患者进一步确诊，有助于治疗方案的制订。

3.骨关节X线检查在HLD诊断上的意义：(1)可认为骨关节受累，是一潜伏性损害。骨关节X线改变是本病潜在的诊断指标。临床上难以确诊病例，不管有无骨关节症状，都可利用该检查帮助诊断。(2)在儿童、少年期出现不明原因的病理性骨折或X线照片发现腕、膝关节异常，要考虑到患HLD的可能性。(3)通过先证者做家系调查时可做为判断是否为症状前或症状早期患者的辅助方法。

（三）颅脑CT、MRI等影像学检查的诊断价值

近10年来，国内外应用CT或MRI扫描观察HLD的脑损害已有较多报道。作者等观察了39例脑型及5例肝脑型HLD的CT扫描结果，显示脑室扩大者28例(64％)，基底节区密度降低24例(55％)，大脑皮质萎缩23例(52％)。脑干萎缩7例(16％)，额叶大片软化灶5例(11％)，受检者几乎都有上述一项或一项以上的异常CT表现。此外、发现伴有基底节钙化4例(9％)、透明隔囊肿5例(11％)。

无症状的HLD及无脑症状的肝型HLD患者颅脑CT扫描以脑萎缩为多见，而脑型HLD则以基底节区对称性低密度影为特征。因此，CT扫描对不典型的潜伏型、肝型及脑型HLD患者都有辅助诊断价值，但HLD的CT改变无特异性，如果CT扫描发现上述异常，应行裂隙灯及铜代谢检查，并结合其他临床资料综合判断。

HLD脑部MRI检查，可显示出比CT更为清晰的颅内异常表现，临床意义与CT扫描相似。侵犯基底节神经核团时均表现为双侧对称性，且为豆状核、尾状核头部的大部分受累，而丘脑则为局部受累。脑干病灶则以桥脑和中脑病变为主，少见小脑病灶。因而，对称性基底节异常信号同时伴有脑干病灶是HLD的影像特征之一。HLD脑白质内病变具有以下特征：①分布在额叶或顶叶皮层下白质内；②发生在病程较长者；③常伴有癫痫；④在青霉胺治疗期间症状加重；⑤上述影像异常在治疗后无改变。

（四）、电生理检查的诊断价值

1．脑电图作者等对例HLD患者行脑电图检查，例(37％)有异常；并发现以脑症状为主的脑型HLD患者，脑电图多正常或轻度异常：以肝脏损害为主的腹型或肝型HLD患者的脑电图多为中度～重度异常。Sternlieb认为，脑电图检查有助于对有癫痫发作的HLD进行诊断。但我们对7例有癫痫发作的HLD患者行脑电图检查，仅4例有痫样放电。因此．我们认为，脑电图检查对HLD的诊断并无特殊意义。

2．脑干听觉诱发电位(BAEP)

HLD患者可出现BAEP异常，有一定的辅助诊断价值。

（五）、心理测试及IQ测检

对精神障碍型HLD或呈现精神症状的其他类型HLD，可通过心理测试以区别属于行为障碍或器质性精神病。IQ测检能了解患者智能障碍的程度。

（六）、其他检查

1．99mTc胶态硫同位素扫描

脑型HLD患者常因腹肌紧张、僵硬，而致腹部触诊不易扣及肿大的肝脏及脾脏。99mTc胶态硫同位素扫描可因肝脏、脾脏及骨髓内胶质比率的增加，使99mTc摄入不均匀，可清晰地显示肝、脾的大小及形态。

2.腹腔镜检查

可能看到肝脏硬化结节的改变，有助于直接了解HLD患者肝脏损害的程度。

我们建议各相关临床学科的医生，注意系统复习肝豆状核变性的有关文献，认识本病复杂的临床表现。在无神经精神症状，也无临床铜代谢异常表现和依据的肝病患者，进行肝活检和肝铜含量测定对确诊本病很重要。在有神经精神症状而无K-F环的患者，则应测定血清铜蓝蛋白，并进行口服放射性铜试验，也可应用PCR方法检测13q14.3的WD基因，这对确诊本病有重要价值。

[诊断与鉴别诊断]

一、诊断标准

肝豆状核变性诊断标准：

1．家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。

2．缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝症状。

3．肉眼或裂隙灯证实有K-F环。

4．血清铜蓝蛋白mg/L或铜氧化酶0.2OD。

5．尿铜1.6μmol/24h。

6．肝铜μg/g(干重)。

判断：①凡完全具备上述1~3项或2及4项者，可确诊为临床显性型。②仅具有上述3~5项或3~4项者属无症状型HLD。③仅有1、2项或1、3项者，应怀疑HLD。

凡具下列情况应高度怀疑HLD患者，都必须行裂隙灯检查有无角膜K-F环和铜代谢测检。

1．已证实HLD患者的同胞。

2．同胞中有幼年死于暴发性肝炎或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗体阴性)者。

3．儿童或少年发生原因不明的肝硬变、一过性黄疸、流涎、震颤、舞蹈样运动或精神错乱，均需注意与HLD鉴别，必要时，需进一步行裂隙灯和铜代谢检查。

二、鉴别诊断

1．肝型HLD需与慢性活动性肝炎、慢性胆汁郁滞综合征或门脉性肝硬变等肝病鉴别。但肝病无血清铜减低、尿铜增高、血清铜蓝蛋白和铜氧化酶显著降低等铜代谢异常；亦无角膜K-F环。

2．假性硬化型HLD需与帕金森病鉴别，肝豆状核变性型HLD需与特发性肌张力障碍鉴别。但帕金森病、特发性肌张力障碍均无铜代谢异常及角膜K-F环，可与HLD区别。

[中西医结合治疗]

一、低铜饮食

减少食物中铜的摄食为治疗的重要组成部分。

二、中医治疗

在30多年的研究期间，肝豆汤(片)共治疗HLD患者近例，观察表明其对为临床症状有明显的缓解作用。临床和实验研究均表明该方具有显著的尿及胆汁排铜作用；在长期的临床实践中我们逐步发现HLD患者除多数存在热象以外，尚有其它中医证型。为此，拟订了肝豆汤(片)II号，临床获得良疗效，为HLD提供了一种有效、低毒、费用低廉的治疗方法。

三、西医治疗

(一)二巯基丙醇(dimercaprolum)

BAL是含双巯基的化合物，水溶液不稳定，故配成10%油剂溶液，仅供肌内注射，已趋向淘汰。。缺点是：①副反应多，如臀部脓肿、肝功能损害等使病人被迫停止治疗；长期连续应用，排铜作用逐渐衰减。

(二)二巯丁二酸(dimercaptosuccinicacid，DMSA)和二巯丁二酸钠(sodiumdimercaptosuccinate，Na-DMS)Na-DMS静注后，血浓度迅速达高峰，4小时排泄80%，无蓄积作用。优点为：①Na-DMS排铜量较高，不仅尿排铜量较疗前平均增高7.7±1.4μmol/24h且胆汁排铜平均增加1.5倍；②DMSA除轻度胃肠反应及出血倾向外，副反应较少，可作为长期维持用药。缺点为：Na-DMS出血倾向较重，易引致严重鼻衄及皮肤紫癜。

(三)二巯丙磺酸钠(Sodiumdimercaptosulphonate，DMPS)DMPS对重金属解毒作用与BAL相似，但毒性较BAL低约20倍，排铜效果远强于BAL。优点为：在各种排铜药物中，尿排铜量最高，副反应少。缺点为：偶见粒细胞缺乏症。

(四)D-青霉胺(penicillamine，PCA)PCA化学名为β，β-二甲半胱氨酸(β，β-dimethylcysteine)，它是青霉素的水解产物，临床主要应用右旋青霉胺(D-penicillamine)和正-乙酰消旋青霉胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。优点为：尿排铜增加达24.4μmol/24h，仅次于DMPS，而强于BAL、Na-DMS、DMSA及锌制剂等。缺点为：(1)副反应多，早期易发生过敏反应和白细胞减少，长期服药可发生SLE、MG、穿通性匐行弹性组织变性、粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血等严重副反应；(2)长期服用，排铜作用逐渐衰减。因此，尽管国内外仍将PCA作为HLD的首选和常规治疗，但由于多种副反应，使需要终身服用排铜的HLD，往往被迫停药。因此，作者倡导多种排铜药中西医结合综合治疗为佳。

(五)依地酸二钠钙(calciumdisodiumedtate，CaNa2EDTA)口服吸收差，临床常采用肌内或静脉注射，于注射后1小时左右均匀地分布全身细胞外液，但不能进入红细胞内，药物属水溶性，故不易透过血-脑屏障，脑内浓度极低。优点为：价格低廉，副反应小，尿排铜高于BAL。缺点为：(1)因与锌、铁络合远高于铜；(2)连续使用，尿排铜作用渐减弱；(3)长期大剂量应用，可引起肾脏损害；(4)排锌、铁远高于排铜。

(六)三乙烯羟化四甲胺(triethylenetetraminedihydrochloride，trientine，TETA)TETA是一种多胺类金属络合剂，年美国食品与药物管理局(FDA)指定为对不能耐受PCA的HLD患者的治疗药物。本品极易吸收，迄今尚无有关TETA在体内代谢的研究报道。有人认为TETA在体内可能通过与球蛋白竞争和铜络合，使尿排铜增加。优点为：TETA排铜效果较高。缺点为：价格昂贵，可能致肾脏损害、EPS等严重副反应。

(七)锌制剂多数学者证明，食物中的锌抑制铜的吸收，血液中铜和锌的含量呈负相关，血浆锌浓度增高，铜含量相应减少。作者等()对49例HLD口服硫酸锌治疗，36例于治疗3周后尿铜明显增高；年观察20例HLD口服葡萄糖酸锌，均于4周内尿排铜显著增高。表明锌制剂对体内贮积的铜有一定的清除作用。

[预后]

肝豆状核变性（HLD）患者的预后是患者本人及家人最为关心的，也是肝豆状核变专科医师必须熟悉的一个问题。可幸的是，肝豆状核变性是少数几种可治疗的遗传性疾病之一，若早期发现、早期诊断、早期治疗，通过在专科医师指导下系统治疗，多数患者可以提高生活质量获得近似于正常健康人的学习、工作和寿命。具体地说，肝豆状核变性患者的预后情况和下列多种因素密切相关。

一、遗传因素

　　任明山等采用多聚酶链反应-单链构象多态（PCR-SSCP）分析技术对37例HLD患者和20名健康人ATP7B基因第18外显子扩增进行突变及多态检测。结果全部患者呈现4种不同类型PCR-SSCP异常迁移带而强烈提示突变的存在，且不同临床表型HLD患者具有不同的疗效反应。杨斌等研究发现ArgLeu/GIn点突变组患者的发病年龄迟于未见该点突变组的患者，ArgLeu/GIn点突变可能与中医肝风内动型证型有关。由此可见遗传因素是肝豆状核变性患者预后的重要影响因素。腹型肝豆状核变性较为少见，其临床表现类似于重症、暴发性肝炎，病情严重、凶猛，进展迅速，绝大多数于发病后2周至1～2个月内死亡，目前尚无特效的治疗手段。尽管肝移植手术在可以挽救于万一，但由于此类手术在具体运用中受到供体来源等多种因素的制约，且术后患者能存活多长时间，抗排斥反应所需的医药费等诸多实际问题，目前尚难以普遍开展。现代分子生物学研究发现，腹型肝豆状核变性其ATP7B基因的突变位点与类型不同于其它临床表型的肝豆状核变性，其基因表达的结果为预后极差的临床表型。

二、病情轻重程度

　　一般情况下，症状前期或具有较轻临床表现的肝豆状核变性患者，经过正规、系统的驱铜疗程和辅助治疗，绝大多数病人病情缓解，能达到于正常人相仿的生活质量和寿命。故提高警惕，早期诊断与正规、系统的治疗对获得良好的预后极为重要。而对于病情严重的晚期患者，经过我院的中西医结合综合驱铜治疗后，患者病情大多数也可有不同程度的改善，得到延长其生命和改善生活质量，少数患者还可能获得出乎意料的疗效。

三、临床分型

　　不同临床类型的肝豆状核变性患者，虽然都进行了正规、系统的驱铜治疗，其预后也可能不同。如腹型肝豆状核变性，其死亡率极高，为九死一生。而肝硬化处于代偿期的肝型肝豆状核变性患者，其中枢神经系统未见明显器质性损害，无锥体外系症状，经过系统的驱铜、保肝、抗肝纤维化治疗后，多数预后较好。对于精神障碍型的患者，由于其脑部受损和精神症状，在采用抗精神药先控制其精神症状的同时，必须强力疗程要长的驱铜治疗，才能获得恢复正常健康人的生活质量。而脑-内脏型患者，特别是肝硬化失代偿者，因有大量胸腹水；或/及脾功能亢进，白细胞、血小板等白细胞很低，病期凶险、严重，驱铜疗法受到限制，预后较差，是临床极为棘手的临床类型，必须较长时间的驱铜治疗和支持疗法，部分病人还需行脾脏切除术，因此，必须患者和其家属与医师密切配合，才可能获得较为良好的预后。

四、并发症

　　肝豆状核变性患者免疫功能部分低下，部分患者有假性延髓麻痹的症状如吞咽困难、饮水返呛等，特别是长期卧床的病人更容易患坠积性肺炎、尿路感染与褥疮。有锥体外系症状的患者，行走困难、易跌倒而出现骨折。肝豆状核变性患者在肝硬化失代偿期有门静脉高压合并食管胃低静脉曲张者，易出现急性上消化道出血，甚至发生出血性休克；少数肝脏的解毒能力下降，易出现肝性脑病、肝肾综合征等；亦有患者由于脑部损害而合并癫痫发作。上述种种并发症往往加重病情，严重影响了治疗效果，使患者住院时间延长，如不及时、准确的处理，部分患者预后较无并发症的患者差。

五、辅助检查

　　血象很低的患者是金属络合剂驱铜疗法的不利因素，如不及时处理，往往使驱铜治疗难以坚持下去。严重肝肾功能受损的患者，亦要避免使用对肝肾功能损害的药物。肝纤维化指标可了解患者肝硬化的严重程度，为抗肝纤维化治疗提供客观的观察指标。脑电图、肌电图的异常改变提示脑部和周围神经、肌肉的受损。疗程前后的脑干诱发电位可用来辅助判断患者脑部受损严重程度和疗效情况。B超检查可了解患者肝脏的影像学分型，脾脏肿大程度，肾脏皮质受损以及有无并发胆石症等情况，对估计预后有一定的帮助。头颅CT或MRI检查。除基底节区有特殊病变，可以帮助本病的诊断外，若有大脑皮质萎缩、额颞叶软化灶形成，患者往往有智力低下，学习成绩差，应予相应的脑复活治疗。故辅助检查对判别患者的治疗和预后有重要的参考价值。

六、治疗方法

　　同样病情的患者，不同的驱铜疗法，对其预后有显著的影响。早年使用的二巯基丙醇，副反应大，临床疗效不甚满意，现已并淘汰。青霉胺虽排铜疗效较好，但其近期使用对血象等的影响，尤其长期使用可对免疫系统和骨髓造血的损害，并疗效有衰减现象。我院杨任民教授开创的中西医结合治疗肝豆状核变性，临床上获得可喜的疗效且尿排铜亦增加，优于单纯硫酸锌和青霉胺治疗。不仅患者锥体外系和肝症状改善，其智力亦同样得到有效的改进，且及早治疗患者智商水平的恢复更易接近正常人水平。可见优化的治疗方法能明显改进患者的预后。但目前肝豆状核变性的基因治疗尚在研究中。

七、患者及其家人对治疗的依从性

　　大量临床实践表明：不少肝豆状核变性患者在我院经过正规的驱铜、对症治疗后，临床症状和体征明显改善，但出院后患者自认为症状已消失，而不服药或少于规定的剂量服药，又不注意忌服含铜量高的食物，结果病情加重而再次入院，甚至因此而离开人世。亦有部分患者或其家人迷信某些气功而、单方而停服驱铜药物，结果使病情加重，甚至葬送了患者的生命，悔之晚矣！依从性好的患者及家人，患者往往病情长期缓解，有较好的生活质量，甚至有在学业上、事业上做出优良的成绩。杨任民教授等观察西药DMPS等联合肝豆片治疗例HLD患者，出院后仍正规治疗6个月者愈显率及总有效率显著增高，长期坚持中西医结合维持排铜治疗，HLD患者的生活质量进一步提高，并能长期存活，而少数不能坚持服药或晚期重症患者，往往病情恶化而死亡。

八、心理因素与社会支持

　　肝豆状核变性患者较普遍存在着焦虑与抑郁情绪，由于讲话不清，动作笨拙、肝功能受损等症状，对前途的失望；对造成家庭经济、人力和物力等方面的负担而感到内疚，情绪低落，不愿配合诊治，甚至拒绝治疗。个别患者因本病的遗传性而怨恨父母，脾气暴躁。这时心理咨询与治疗就显得十分重要。通过与患者心理异常相适应的心理疗法，纠正其心理的偏差或变态心理，提高患者对诊疗过程的依从性，有利于改善其预后。而社会方面对患者的支持程度亦明显影响患者的疗效。家人、亲戚、友人等对患者经济上、物质上和精神上的支持与鼓励，往往能增强患者战胜病魔的信心；对患者生活上关照与护理，往往能增强其治疗的效果。学校、单位、医疗保险和行政管理部门，甚至慈善机构，对患者及其家庭的资助，可解决他（她）们的部分困难，减少或去除其后顾之忧，亦有助于患者获得良好的预后。

[婚育问题]

肝豆状核变性(简称肝豆)是常染色体隐性遗传的一种铜代谢障碍性疾病。主要是进行性铜沉积于肝脏、脑、肾、角膜等全身脏器而引起相应的功能损害。此病如能早期诊断、早期治疗，则疗效满意。本病多在儿童和青少年期发病，少数成年期发病。因此多数患者面临着婚育问题。就此问题提出我们的见解：

1.首先，肝豆是一种常染色体隐性遗传性疾病，从优生优育角度，不主张肝豆患者生育。因是常染色体隐性遗传。多隔代发病，同胞发病。我们收治数千例患者中，患者的父、母、子女尚无一例确诊为本病，也就是说肝豆患者的上一代或下一代极少同患肝豆。

2.从药物治疗角度来看，肝豆患者需长期治疗。主要是驱铜、保肝、护脑、和对症、支持治疗。尤其是驱铜药物需长期应用。目前应用的主要驱铜药物有DMPS、DMSA、青霉胺、中药肝豆片及葡萄糖酸锌等。其中葡萄糖酸锌无明显不良反应，可长期服用。中药肝豆片亦较安全。肝豆患者的孕妇在妊娠过程中的前3~4个月建议暂停服用青霉胺、DMSA等强力排铜药。在哺乳期前3个月（母乳喂养），最好也不要应用。

3.青霉胺长期服用不良反应较多，是影响生育的主要药物。对于男性患者来说，建议在计划配偶妊娠前3~6个月暂停用此药，改服DMSA，配偶妊娠后可再继续服用青霉胺。对于女性患者来说，在计划妊娠前6个月需停用青霉胺。DMSA（二巯基丁二酸）不良反应较青霉胺小，对孕妇及胎儿影响较小，建议在女性患者计划妊娠前1~2个月暂停此药直至妊娠后4~5个月，在服用至妊娠后8个月即分娩前2个月再停用至分娩后3个月，以后仍可继续服用。至于DMPS（二巯基丙磺酸钠）具有强烈的排铜作用，但有一定的不良反应，所以接受此药治疗者需住院观察。女性患者在计划妊娠前3~4个月，最好住院接受1~2个月的DMPS治疗。这样对孕妇及胎儿都有好处。不然可能会导致孕妇病情加重或恶化，自然流产或早产，以及胎儿发育不良甚至畸形。产后3~6个月为了保证母体的身体健康及病情不加重。建议住院行DMPS治疗1~2个月。同时在妊娠期间，要在妇产科医生的指导下定期对孕妇及胎儿监测。并如实地将自己的病况告诉妇产科医生，以便获得更多的帮助。

　　总之，肝豆患者的婚育问题是一个较复杂的问题。需要结合患者的病情，治疗情况、家庭及社会等因素而定。

[饮食治疗]

肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration,HLD)又称WilsonDisease(WD)是一种好发于青少年的常染色体隐性遗传性疾病。本病特点是脑基底核变性、角膜色素环(Kayser-Fleischer环)、肝硬化和肾功能损害。器官组织中尤其是肝、脑、肾和角膜中有大量铜沉积。但它又是少数对症治疗有效的遗传病之一，其疗效与开始治疗的时间、饮食控制、是否坚持长期服药密切相关。

饮食治疗的目的就是通过利用食物因素，大大减少铜的摄入、促进铜的排出，保护肝功能，减轻症状，防止病情发展，维持和巩固已获得的疗效。饮食治疗是治疗本病的一项基本的、必要的有效措施，是一项长期、细致的工作，而饮食护理是重要的一环。

1.低铜饮食

必须让患者知道饮食治疗的重要性,把饮食治疗建立在患者自觉自愿的基础之上,同时做好必要的饮食指导。我们给予病人每天饮食中铜的含量不超过1～l.5mg。

1.1禁止使用铜制的炊具、器皿烧煮食物。

1.2禁用含铜高的食物：肥猪肉、动物内脏和血、小牛肉等；各种豆类、坚果类和菌类、贝类、牡蜗和虾蟹类；龙骨、娱蛤、乌贼、鱿鱼、河蚌、螺狮、全蝎、僵蚕等动物性中药，以及巧克力、可可、咖啡等。

1.3尽量少吃含铜较高的食物：如牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、芥菜、茄子、芋头、葱、糙米、标准面和蜂蜜等。

1.4适宜日常摄食的低铜食物：如精白米、面、瘦猪肉、瘦鸡鸭肉、马铃薯、小白菜、萝卜、藕、茎蓝、桔子、苹果、桃子及砂糖、牛奶(不仅低铜，而且长期服有排铜效果)。

1.5适量选用Zn、Mn含量高的食物,可抑制Cu在肠道吸收。

1.6高蛋白饮食蛋白质是构成组织和修复细胞的重要物质，还有保护肝的功能。据报道，蛋白质的分解产物氨基酸与铜结合，促进铜的排出。一般给予1.5～2g/kg·d，多选用蛋清、牛奶及奶制品等优质蛋白质。大多数HLD患者有肌强直或严重震颤、不自主运行致体力消耗过多，故应注意适当补充营养。

1.7降低脂肪摄入量有可能增加尿铜排泄。

1.8高糖类饮食可能保护肝并促进铜的排出，但应选用精白米、面，因为胚芽和糠鼓等含铜量较高。

1.9增加有机酸摄入因有机酸与铜结合形成不溶性化合物,延缓铜的吸收,加速其排泄。

1.10由于铜盐沉积继发钙、磷代谢障碍，加上金属络合剂药物的长期使用，往往形成弥漫性骨质脱钙，应给去油骨头汤、蛋黄等含钙丰富的食物。必要时口服或静脉补充钙剂，儿童患者还应同时给予维生素D。

2.饮食护理

给予饮食治疗的同时，应注意忌用兴奋神经系统的食物，如浓茶、咖啡、肉汤、鸡汤等食物，以免加重脑损害；对病情严重、进干食易呛及吞咽困难者，烹饪方法采用蒸、煮、烩、炖的方法，将食物制成半流质或软饭。

2.1口服驱铜药物

如服用PCA，此药副作用可引起维生素B6缺乏的神经炎,应适当补充维生素B6；服用DMSA，应适量服用碳酸氢钠，防止酸碱失衡；抑制Cu吸收的Zn制剂和肝豆片，最好和青霉胺不同时服用，间隔2h。

2.2补充钙剂

由于铜盐沉积继发钙、磷代谢障碍，加上金属络合剂药物的长期使用，往往形成弥漫性骨质脱钙，应给去油骨头汤、蛋黄等含钙丰富的食物。必要时口服或静脉补充钙剂，儿童患者还应同时给予维生素D。

2.3补充B族维生素

长期摄食含铜量较低的精米、白面可以引起B族维生素缺乏，因此要适当搭配富含B族维生素的食物，或定期口服复合维生素B。

2.4改善贫血饮食

肝豆状核变性多有溶血性贫血，因此需补充含铁和维生素C多的食物，对改善症状是十分有利的。

2.5并发症的饮食护理

2.5.1HLD患者如出现假性球麻痹等引起吞咽困难者切忌进食馒头、包子、烧饼等块状食物，以防止误咽、阻塞气管引致窒息事故。

2.5.2腹型、肝型或肝-脑型HLD，常并发食管静脉曲张，必须避免吃坚硬带刺及油炸的食物；进食时要细嚼慢咽，防止坚硬食物损伤曲张食管静脉，惹致上消化道大出血。

2.5.3急性或慢性肝功能衰竭患者，要严格控制蛋白质摄入，待意识障碍改善后逐渐增加，一般为每日30g(0.5g/kg)。但禁食蛋白质时间不宜过久，以免加重低蛋白血症和影响肝细胞修复。

2.5.4并有腹水的患者，一般给予低盐高蛋白饮食，多食黑鱼汤、冬瓜汤可能有利尿消肿的功效。

有鼻衄、齿龈出血者，可给予藕粉、藕汁等有清热、凉血、止血作用的食物。

2.5.5便秘患者一般可饮用清凉饮料，口服石斛晶以滋阴生津。对实热便秘者，可将肝豆汤中生大黄适当加量，或用番泻叶40～70g沸水冲泡代茶，以清热泻火通便。也可用果导与轻泻剂通便，但酚酞有引起出血倾向，不宜经常服用。

2.5.6对有精神症状而拒食的患者，要耐心劝喂，必要时采用鼻饲或静脉营养供给，以保证营养需要。另一方面还需注意维持水、电解质平衡。

总之，肝豆状核变性病人在药物治疗的同时，辅以合理的低铜饮食，可以有效地改善症状、防止病情进一步发展。

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