多发内分泌腺瘤病8例临床分析

郑燕慧陈年慧张小凯林纬黄惠彬梁继李连涛陈清石温俊平林丽香陈刚

多发内分泌腺瘤病（MEN）是同一个人身上同时或先后出现两个或两个以上的内分泌腺瘤或增生而产生的一种临床综合征，是一种常染色体显性遗传疾病，有明显家族发病倾向。自从Wermer于年首先描述了垂体前叶腺瘤、甲状旁腺腺瘤和胰岛素肿瘤同时存在的一个家系，目前国内外报道已数百个家系。本组分析8例MEN患者的临床资料，并复习相关文献。

1.对象和方法

1.1对象年11月至年9医院就诊的8例MEN患者的临床资料，其中MEN1型3例，MEN2A型4例，MENIIB型1例。下文编号1、2、3为MEN1型患者，编号4、5、6、7为MEN2a患者，编号8为MEN2b患者。

1.2方法回顾性分析上述8例患者的临床病史、内分泌检查、影像学检查、治疗方法、手术病理资料及基因突变检测结果。诊断标准依据国际MEN1型和MEN2型的相关诊疗指南。

2.结果（见表1-4）

表18例MEN患者的内分泌检测结果

Tab1Theendocrinedetectionof8cases

说明：1.性别1表示男性，性别2表示女性；

2.↑表示功能亢进，↓表示功能低下，-表示该值正常，空格表示未查；

3.PTH为甲状旁腺素，PRL为泌乳素，GH为生长激素，IGF-1类胰岛素样生长因子-1，ACTH为肾上腺皮质激素，COR为皮质醇，CT为降钙素，NE为去甲肾上腺素，E为肾上腺素。

表2所有MEN患者肿瘤标志物情况

Tab2Thetumormarkersof8cases

说明：↑表示该值升高，↓表示该值低下。

表33例MEN1型患者的首发症状、受累腺体分布

Tab3Theprimarysymptomsandthesitesofthetumorsin3cases

说明：+表示患此病，-表示未患此病。

表45例MEN2型患者的首发症状、受累腺体及基因突变检测结果

Tab4Theprimarysymptomsandthesitesofthetumorsin5MEN2cases

说明：+表示患此病，-表示未患此病。

3.讨论

3.1MEN1型MEN1型是由于MEN1抑癌基因突变导致其所编码的menin蛋白功能缺失所致的全身多发内分泌肿瘤，可累及包括常见的甲状旁腺瘤、胃肠胰腺内分泌肿瘤和垂体瘤，还可有脂肪瘤、胸腺类癌、嗜铬细胞瘤、肾上腺瘤和卵巢瘤等20余种。临床表现因累及的不同腺体和功能而多种多样。但是和散发性各内分泌肿瘤相比有其特点。

据文献报道，在MEN1型中，甲状旁腺功能亢进是其最先发生和最常见（发生率达95%）的症状，与原发甲状旁腺功能亢进症相比，MEN1型患者的甲旁亢具有高钙症状（如烦渴、多尿、精神症状）较缓和，往往先表现为肾结石、纤维囊性骨炎、反复难治性的消化性溃疡，发病年龄早（20～25岁vs.55岁），男女比例相当（1:1vs.1:3）等特点。我们收治的3例患者中均有甲状旁腺功能亢进，但是高钙症状均不明显，甚至是无症状，其中1例虽以高钙血症为首诊原因，但其是在体检中发现，而既往有消化性溃疡出血史（发生年龄约39岁），另1例则既往有肾结石、碎石术后的病史（发生年龄约24岁），故据病史推算其甲旁亢发生年龄较早。这也提示我们在临床中若碰到早发的难治性消化性溃疡或早发顽固性肾结石病史，均应想到不典型的甲状旁腺功能亢进症，进而想到是否为MEN。病理改变方面，MEN常累及多个腺体，且复发率高，切除≥3个仍仅有70％缓解,因此在治疗上指南建议全面探查4个腺体，并推荐甲状旁腺次全切（至少3.5个）或全切加少量腺体组织自体移植，同时行经颈的胸腺切除术，以防胸腺类癌的发生。

MEN1型最常累及的第二大类腺体是胃肠胰腺内分泌肿瘤，大约30%～80%MEN1型患者发生胰岛细胞瘤。其中国外文献报道最常见的是胃泌素瘤，占50%以上，而国内文献显示我国以胰岛素瘤占首位。MEN1型的其他胰肠内分泌肿瘤包括胰高糖素瘤，血管活性肠肽瘤，无功能的胰腺神经内分泌瘤，生长抑素瘤等少见肿瘤。与散发胰腺内分泌肿瘤相比，这类肿瘤具有发病年龄早，多灶性、多发性，体积较大等特点。MEN1相关的胰岛素瘤通常在40岁前发病，甚至20岁之前，根据典型的Whipple三联征或饥饿试验可基本诊断。上述3例MEN1型有2例胰腺多发占位，其中1例为胰岛素瘤，因反复空腹低血糖昏迷就诊，具有典型的Whipple三联征，发病年龄24岁，与文献报道一致。另1例同时具有甲状旁腺功能亢进和高胃泌素血症，是否为胃泌素瘤有待高钙血症纠正后再进一步评估。该病人还有胰体尾部病灶合并高胰高糖素血症，高度怀疑高胰高糖素瘤，但无典型的坏死性游走性红斑、正常色素性贫血和口炎等症状。据报道，胰高糖素瘤非常罕见，不到3%，大部分发生于胰尾，恶性度高，可缺乏相关高胰高糖素血症症状，常因糖耐量异常和高空腹胰高糖素血症结合影像学而被发现。有50%～80%的胰高糖素瘤患者在发现时就已经转移该患者同时有双侧肾上腺多发结节，是否转移瘤有待手术及病理进一步证实。在治疗上除了胃泌素瘤对药物治疗有良好疗效外，这一类的其他肿瘤，手术是最佳选择，预后则取决于是否发生转移。在手术时机和手术方式上目前存在较大争议。由于MEN-1相关胃肠胰腺内分泌肿瘤常常是多发且复发率和转移率高，故有人主张早期彻底的病灶清除术来改善预后,且他们研究发现不够彻底的手术与未接受手术相比在预后方面无差别。但是术后所带来的继发性糖尿病、胰瘘等胰腺内分泌、外分泌的并发症也是影响预后的重要因素，在这方面需要更多的对比研究来评估利弊。指南推荐对于有症状的胰岛素瘤，手术是最佳选择，在手术方式上，单个肿瘤切除或胰体尾部次全切除或全部多发肿瘤的局部摘除保留正常胰腺组织均有应用，术前、术中监测血糖、胰岛素水平有助于肿瘤的彻底清除。对于无功能瘤，研究发现其恶性度跟肿瘤大小相关，故指南推荐肿瘤大于1cm即建议手术，若肿瘤小于1cm，则建议密切随访，生长迅速者也建议手术。但是不可避免的是大约有4%左右的无功能瘤在小于1cm时就已经转移。对于胃泌素瘤，药物对于改善症状方面已有良好的效果，手术的目的是预防肿瘤转移和改善预后。其他血管活性肠肽瘤，生长抑素瘤等在处理上与散发者类似。

MEN1型中垂体瘤的发病率大概在15%～50%大多数为直径大于1cm的大腺瘤，其中大约60%为泌乳素瘤。我们诊治的3例MEN1型患者中均有垂体瘤，其中泌乳素瘤2例，大腺瘤1例。大腺瘤者伴有腺垂体功能减退，该患者因反复低血糖昏迷，胰岛素瘤就诊，在低血糖发生时同步皮质醇水平处于正常值低限，甲状腺功能检查也提示垂体性甲减，故考虑合并腺垂体功能减退，在生玉米淀粉饮食延缓葡萄糖吸收，高蛋白膳食基础上并先后加用强的松、左甲状腺激素替代治疗后，血糖明显好转，故考虑其低血糖昏迷是胰岛素瘤和皮质功能减退综合作用的结果。

MEN1型中肾上腺病变的发病率大概在20%～73%，本组中1例有双侧肾上腺多发占位，最大径约2.9cm，经相关内分泌检查，考虑无功能瘤可能性大。据国内外文献报道，MEN1型中肾上腺无功能瘤大部分是良性的，但其恶性度随肿瘤体积的增大而升高，瘤体直径大于4cm者建议手术切除。

本组中还发现1例少见的支气管类癌，据相关研究约5%的MEN1病例发生支气管类癌，且常发生于同时有高胃泌素血症血症患者，机制可能为胃泌素具有促进神经内分泌细胞增殖的作用。该患者同时具有高胃泌素血症，与报道一致。

3.2MEN2型RET基因突变导致RET蛋白从一个膜受体变为细胞内受体，从而激活细胞内异常的信号传导途径是MEN2的主要发病机制。MEN2型可分为MEN2A、MEN2B、家族性甲状腺髓样癌（FMTC）、MEN2A合并皮肤苔藓样淀粉样变、MEN2A或FMTC合并先天性巨结肠。其中MEN2A最常见，占MEN2中75%，主要表现为甲状腺髓样癌（MTC）、嗜铬细胞瘤（PHEO）和甲状旁腺功能亢进症（HPT），几乎所有MEN2A患者出现MTC，50%出现PHEO，15-30%出现HPT。MEN2B主要表现为甲状腺髓样癌、黏膜神经纤维瘤和嗜铬细胞瘤。本次共回顾性分析MEN2型患者5例，其中MEN2A型4例，2B型1例。

甲状腺髓样癌（MTC）多为首先出现的肿瘤，发生率几乎%，MEN2A型的MTC肿瘤细胞可产生多种物质，包括降钙素、降钙素基因相关肽（CGRP）、癌胚抗原（CEA）、生长抑素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、血管活性肠肽、前列腺素、5-羟色胺等，可产生腹泻、便秘、潮热等一系列非特异的早期临床症状。其中降钙素是其主要的生化指标，用于MTC的定性诊断和术后随访。我们4例MEN2患者有甲状腺占位伴降钙素水平升高，术后病理均证实为甲状腺髓样癌，其中病例编号5病理仅显示散发灶性的神经内分泌细胞增生，但降钙素水平明显升高，考虑其内分泌功能活跃。这4例MTC患者均有CEA水平不同程度的升高，故考虑CEA也是重要生化指标。国内外均有报道甲状腺髓样癌的患者早期表现为CEA水平的升高。但也有研究CEA对散发甲状腺髓样癌的预测意义不大。由于MTC常常是影响MEN2型患者预后的重要因素，也是MEN2型患者的最常见死因，故在临床未发现甲状腺髓样癌之前进行预防性甲状腺切除术可大大提高治愈率。ATA根据RET基因突变风险等级给出手术时机的建议：ATA-D级突变携带者应在1岁以内行预防性全甲状腺切除术；ATA-C级突变携带者应在5岁前行手术；ATA-B级和ATA-A级突变携带者可在无任何发病变现的前提下将手术推迟到5岁以后实施。

如合并嗜铬细胞瘤，应先行嗜铬细胞瘤手术，以免在其他手术中诱发高血压危象和休克。但是如前所述甲状腺髓样癌常为首先出现的肿瘤，故在行甲状腺髓样癌手术前应注意排除嗜铬细胞瘤。MEN2中嗜铬细胞瘤发病率约50%，双侧发病的比例较高，但常为良性。我们收治的5例MEN2中有3例有嗜铬细胞瘤，均为双侧，均有典型的临床症状，其中一例MEN2B还并发有腹膜后的嗜铬细胞瘤。嗜铬细胞瘤瘤的手术术前应充分做好降压、扩容、控制心率等准备，术后应警惕皮质醇功能减退的情况。

MEN2A中甲状旁腺功能亢进的发生率约20%～30%，大部分无症状，我们4例MEN2A中1例有甲状旁腺功能亢进，术后证实甲状旁腺腺瘤样增生，无明显临床症状，与文献报道一致。

MEN2B比较罕见，恶性程度大，故有提倡MEN2B应早期行预防性甲状腺全切术，特别是RET基因、或位点上有突变症，最早可于6个月龄时行手术治疗。

3.3总结和展望对于MEN，提倡早诊断、早治疗，对于多个内分泌腺受累、激素水平增高应高度重视，应详细询问各个内分泌轴的症状并认真查体，进而完善相关检查评估，即使无症状者，但有多个腺体无功能瘤的患者，也应以全面筛查，尤其是突变基因筛查和DNA序列分析，并定期随访。我们收治的病例编号4因体检发现全身多发内分泌腺占位就诊，评估相关腺体功能，除了轻微的甲旁亢以外，其他腺体均考虑无功能瘤可能性大，后手术病理不符合MEN的典型表现，但RET基因检测阳性，考虑其可能为尚未发病，目前密切随访中。MEN临床表现复杂，涉及多个系统和多个学科内容，在诊疗过程中我们深切体会多学科综合会诊重要性。内分泌科和多个相关外科如普外科、泌尿外科等共同讨论、商榷手术方式、手术顺序和术前、术后的内科处理，对于提高手术成功率将有重大意义。

目前治疗上手术是的主要手段，但不是最佳手段，由于MEN相关肿瘤几乎均有多发性和较高的复发率、转移率，手术的效果常常不尽人意。随着对meni的生物功能和RET受体功能的进一步研究，生物靶向治疗将是今后重要的研究方向。酪氨酸激酶抑制剂凡德他尼正在进行包括我国在内的世界多个国家的Ⅱ期临床试验，并已有有用于晚期或有远处转移的MTC患者的报道，20%获部分缓解，53%无进展，疾病控制率73%。

作者简介

第一作者简介：郑燕慧（内分泌专业硕士，住院医师，以第一作者在中华内分泌代谢杂志发表论著1篇）

作者简介：梁继兴（在读博士，副主任医师，福建省医学会糖尿病学分会委员，以共同第一作者在DiabetesCare发表论著1篇，获福建省科学技术奖二等奖1项，参与国家自然科学基金1项，负责省自然科学基金1项。）

通信作者简介：陈刚：福建省百千万工程领军人才；福建省卫生系统有突出贡献中青年专家，福建省杰出青年基金获得者；医院内分泌科主任医师；福建医科大学教授、博导；哈佛大学Joslin糖尿病中心博士后；中华医学会糖尿病学分会青年委员会副主任委员；美国糖尿病学会会员，美国内分泌学会会员，美国甲状腺学会会员，美国骨矿盐研究会会员；通过美国内分泌学会内分泌专科医生考试并获证书；担任人民卫生出版社教材《内分泌内科学》和《临床诊断学英文版》编委；获中华医学科技奖三等奖1项。

赞赏

长按







































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