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尹杰，黄徐敏，陆子鹏，等．根治性顺行模块化胰脾切除术和传统胰体尾切除术治疗胰体尾导管腺癌的临床疗效分析[J]．中华外科杂志，，58（7）：-．

根治性顺行模块化胰脾切除术和传统胰体尾切除术治疗胰体尾导管腺癌的临床疗效分析

尹杰　黄徐敏　陆子鹏　张凯　吴鹏飞　徐冬　戴存才　吴峻立　高文涛　卫积书　郭峰　陈建敏　蒋奎荣　苗毅

｛南京医院胰腺中心｝

胰体尾癌发病隐匿，恶性程度高，5年生存率不足9%，根治性手术是目前唯一可能使患者获得长期生存的治疗手段[1,2]。传统胰体尾切除是治疗胰体尾癌的经典术式[3,4]，但由于胰腺癌解剖学及生物学行为特点，传统胰腺癌根治性手术后的切缘阳性率高达76%[5]，部分患者术后早期便出现局部复发，这可能与较高的后腹膜切缘阳性率有关[6,7,8]。外科医师曾尝试通过扩大手术切除或淋巴结清扫范围来改善患者预后，但结果并不尽如人意[9]。随着胰腺癌治疗观念的进步，胰体尾癌的手术方式不断得到改进。美国华盛顿大学Strasberg教授在年报告了根治性顺行模块化胰脾切除术（radicalantegrademodularpancreatosplenectomy，RAMPS），认为该术式可提高R0切除率，5年生存率高达35.5%[6,10,11]。本中心自年开始在国内开展RAMPS手术，前期研究结果证实RAMPS较传统胰体尾切除安全可行[12]，本研究旨在分析RAMPS对于胰体尾导管腺癌患者的长期生存获益情况。

资料与方法

一、纳入标准和排除标准

纳入标准：（1）术后病理学检查确诊为胰腺导管腺癌；（2）术前影像学或临床判断为可切除或可能切除；（3）行胰体尾癌根治性手术。排除标准：（1）患者年龄85岁或18岁；（2）合并其他恶性肿瘤病史；（3）术中发现存在远处转移或局部血管侵犯无法行根治性手术；（4）术后病理学检查结果提示为非胰腺导管腺癌；（5）主要临床资料缺失。

二、一般资料

根据纳入和排除标准，我院年5月至年6月共有例胰体尾导管腺癌患者纳入本研究，男性例，女性例，年龄64.1岁（范围：39~85岁）。其中例患者行RAMPS（45例行前入路RAMPS，56例行后入路RAMPS），例行传统胰体尾切除术（conventionaldistalpancreatectomy，CDP）。例（51.6%）有高血压、糖尿病等合并症。两组患者的年龄、性别、合并症、美国麻醉师协会评分、术前CA19-9水平的差异均无统计学意义（P值均0.05）。

本研究通过我院伦理委员会审批（伦理号：-SR-），所有患者均签署手术知情同意书。

三、手术范围及方式

1．标准胰体尾切除范围：

（1）胰体和（或）胰尾部；（2）脾脏及脾血管；（3）清扫第10、11、18组淋巴结+第9组淋巴结（仅病变位于胰腺颈部时）；（4）必要时切除左肾前筋膜；（5）必要时行无血管区的横结肠系膜切除术（如与肿瘤相连的软组织，但不包括结肠本身）。扩大胰体尾切除包括标准胰体尾切除范围，同时还包括：（1）任何形式的胃切除；（2）结肠和（或）结肠中、左结肠血管；（3）小肠；（4）门静脉、肠系膜上静脉和（或）肠系膜下静脉；（5）肝动脉、腹腔干和（或）肠系膜上动脉；（6）腔静脉；（7）左侧肾上腺；（8）左肾和（或）左肾血管；（9）膈肌；（10）肝脏[13,14]。

2．RAMPS切除范围：

（1）标准胰体尾切除合并或不合并左侧肾上腺切除；（2）N1站淋巴结清扫，清扫第7、8、9组淋巴结、腹腔干周围神经结缔组织及肠系膜上动脉前方和左侧的淋巴结[10]。

3．手术适应证的选择：

对于术前影像显示肿瘤较大或者分期较晚的胰体尾癌患者，本中心通常选择RAMPS；对于肿瘤突破后包膜者，本中心通常选择后入路RAMPS。

4．RAMPS手术方式：

（1）上腹部正中绕脐切口进腹，Kocher手法游离十二指肠及胰头部，沿Treitz筋膜层次向左依次显露下腔静脉和腹主动脉，选择性行第16b1、a2组淋巴结清扫。（2）贴近横结肠大网膜无血管区离断胃结肠韧带进入网膜囊，向左侧分离脾结肠韧带，依次结扎离断胃网膜及胃短血管至脾上极，于胰腺下缘解剖显露肠系膜上静脉，并向上行隧道式分离。（3）于胰腺上缘解剖显露肝总动脉，打开动脉外鞘向上显露肝固有动脉，悬吊肝动脉后向下廓清至门静脉上方，向下可延续至腹腔干根部，至此完成第7、8、12a、12p组淋巴结及腹腔干上方三角区域的清扫。（4）于门静脉前方离断胰腺颈部，切缘送快速病理学检查。胰腺创面予缝扎止血，近端胰管单独缝扎。进一步向左侧游离胰腺，可显露脾动静脉，于根部结扎和缝扎后离断。（5）自腹腔干根部向下解剖至肠系膜上动脉，廓清肠系膜上动脉前方及左半侧神经结缔组织，向深层解剖时可显露左肾静脉，控制解剖和切除平面位于Gerota筋膜后方，前入路RAMPS时沿左肾静脉表面向胰腺体尾部进一步游离至左肾表面，于左侧肾上腺表面上方清除部分肾前脂肪囊后完成标本的整块切除，后入路RAMPS则需联合左侧肾上腺切除。

四、观察指标

术前因素包括性别、年龄、合并症、美国麻醉师协会评分、CA19-9。术中因素包括手术时间、术中出血量、术中是否输血、联合动脉切除、联合静脉切除、联合器官切除。病理学因素包括肿瘤最大径、肿瘤分化程度、TNM分期（根据AJCC第8版）、淋巴结获取总数、阳性淋巴结数、切缘情况（年后采用前切缘、后切缘、胰腺断端切缘染色，通过"1mm"原则判断各切缘情况）。术后观察因素包括术后胰瘘（B+C级）、出血、胃排空延迟、胆瘘、乳糜瘘、腹腔感染等并发症，术后是否行经皮穿刺引流、血管造影检查、再手术和术后患者死亡情况、术后住院时间等。

五、随访方法

随访指标包括术后辅助治疗情况、总体生存时间。

六、统计学方法

所有数据分析采用SPSS22.0统计学软件。分类资料以频数表示，通过χ2检验、Fisher确切概率法进行比较分析。符合正态分布的连续变量以±s表示，通过独立样本t检验进行比较分析；不符合正态分布的连续变量以[M（QR）]表示，通过Wilcoxon秩和检验进行比较分析。为减少可能影响生存预后的选择偏倚和潜在混杂因素，故采用1∶1倾向性评分匹配（propensityscorematching，PSM）平衡两组间可能影响生存的术前CA19-9水平、T分期、肿瘤分化程度、术后辅助化疗4个因素。通过Kaplan-Meier法计算患者生存时间。以双侧P0.05为差异有统计学意义。

结果

一、两组患者PSM结果（表1）

表1　两组胰腺导管腺癌患者术前资料及肿瘤分化程度、T分期、术后辅助化疗倾向性评分匹配（PSM）前后的比较

为平衡两组间生存相关的部分因素，故通过采用1∶1PSM法得到样本量均为81例的RAMPS组和CDP组。两组患者术前资料及肿瘤分化程度、T分期、术后辅助化疗PSM的结果见表1。

二、PSM后两组患者术中和术后资料的比较（表2）

表2　两组胰腺导管腺癌患者倾向性评分匹配后术中和术后资料的比较

两组患者住院期间均无死亡，RAMPS组术后中位住院时间为12（6）d，CDP组术后中位住院时间为13（6）d，差异无统计学意义（P=0.）。

PSM后，两组患者术后胰瘘发生率的差异有统计学意义（P=0.），其他围手术期资料的差异均无统计学意义（P值均0.05）。

三、PSM后两组患者的生存分析结果

随访时间截至年12月，所有患者均获得随访，平均随访时间16.3个月（范围：3.0~49.6个月）。

对PSM后例胰体尾导管腺癌患者行生存分析，"1mm"原则下R0切除患者的中位生存期为27.0个月，3年累积总体生存率高达46.7%，而R1切除患者中位生存期为16.3个月，3年累积总体生存率仅为12.0%，差异有统计学意义（P=0.05）（图1）。术后接受辅助化疗组中位生存期为22.9个月，未接受辅助化疗组中位生存期为16.3个月，差异无统计学意义（P=0.）（图2）。PSM后两组患者生存曲线见图3，RAMPS组中位生存期为16.5个月，3年累积总体生存率为24.5%，CDP组中位生存期为25.2个月，3年累积总体生存率为27.3%，差异无统计学意义（P=0.）。

图1　例胰体尾导管腺癌患者在"1mm"原则下R0切除组和R1切除组总体生存曲线

图2　例胰体尾导管腺癌患者术后接受和未接受辅助化疗患者的总体生存曲线

图3　经倾向性评分匹配后接受根治性顺行模块化胰脾切除术（RAMPS）和传统胰体尾联合脾脏切除术（CDP）患者的总体生存曲线

四、PSM后两组患者的生存亚组分析

在术前CA19-9≥U/ml的亚组中，RAMPS组中位生存期为16.0个月，CDP组为10.1个月，两组差异无统计学意义（P=0.）（图4）；而在T4分期亚组中，RAMPS组中位生存期为16.5个月，CDP组为17.3个月，两组差异亦无统计学意义（P=0.）（图5）。

图4　CA19-9≥U/ml亚组中接受根治性顺行模块化胰脾切除术（RAMPS）和传统胰体尾联合脾脏切除术（CDP）患者的总体Meier生存曲线

图5　T4期亚组中接受根治性顺行模块化胰脾切除术（RAMPS）和传统胰体尾联合脾脏切除术（CDP）患者的总体生存曲线

讨论

随着外科技术和围手术期管理水平的不断进步，胰腺手术安全性明显提高。本研究中RAMPS组患者的总体并发症发生率为32.1%（26/81），与对照组的45.7%（37/81）并无明显差异（χ2=3.，P=0.），此结果与文献[15,16]报道的结果类似。虽然RAMPS在进行彻底后腹膜清扫、血管裸化和淋巴结清扫方面的难度更高，但依然安全可控，并不增加术后并发症发生和延长住院时间。

RAMPS强调标准N1站淋巴结清扫，本中心则在此基础上再清扫第12a、12p组淋巴结，同时选择性行第16组淋巴结连同腹腔干和肠系膜上动脉之间三角区域的廓清。一篇纳入例RAMPS病例资料的系统性综述结果显示，RAMPS组中位淋巴结获取数为21枚，多于CDP组[17]。本研究结果显示，RAMPS组中位淋巴结获取数为9枚，与文献报道相比仍有差距，其可能与术者并未将切除淋巴结分组、病理学取材意识薄弱有关。较多的淋巴结检出数可帮助医师更准确地预测患者预后，有研究者建议，胰体尾癌术中需检出至少20枚淋巴结，以确定影响预后的N分期[18]。

R0切除是胰腺癌患者的独立预后因素，而更为严苛的"1mm"原则下R0切除更是如此[19]。RAMPS的切除平面位于Gerota筋膜后方，理论上可增加后腹膜切缘阴性率，从而提高所有切缘R0切除率，进而改善患者生存。近期两篇关于RAMPS和传统胰体尾切除的Meta分析结果显示，RAMPS能提高R0切除率，延长总体生存时间，降低术后复发率[20,21]。对于切缘情况，我们重新采用二分类法行χ2检验，结果显示RAMPS组在"1mm"原则下R0切除率为44.6%（33/76），与对照组的37.5%（21/56）相比并未显著提高（χ2=0.，P=0.），但RAMPS组后腹膜切缘阴性率则高达70.3%（52/74）,高于对照组的53.6%（30/56）（χ2=0.，P=0.）。对匹配后例患者行生存分析，结果显示，"1mm"原则下R0切除中位生存期为27.0个月，3年生存率高达46.7%，与R1切除相比，可明显延长患者的生存期。术后接受辅助化疗患者的中位生存期为22.9个月，高于未接受化疗者的16.3个月，由此可见，术后辅助化疗能够延长患者生存期，建议作为胰腺癌术后常规辅助治疗手段。亚组分析结果显示，约40%的患者术前CA19-9≥U/ml，此部分患者行RAMPS手术后中位生存期为16.0个月，可见RAMPS手术可能为高肿瘤负荷患者带来生存获益。37%的患者术前评估为T4期，其中27例患者行改良Appleby手术，在T4期肿瘤亚组中，RAMPS组患者并无显著生存获益。总体而言，本研究中RAMPS组患者的长期生存未得到改善，这可能因为约1/3患者的分期为T4期，无论何种手术方式均较难取得良好的生存获益。因此，如何精准地挑选合适病例施行RAMPS仍值得我们深思。

目前，新辅助化疗对局部晚期或交界可切除胰腺癌的疗效尚存争议[22]。一篇关于T4期胰体尾癌在GS方案新辅助化疗后行手术切除的研究结果显示，新辅助治疗组R0切除率为51.1%，高于直接手术组的13.0%（P0.01），且中位生存期达到27.2个月（P=0.）[23]。但本研究中仅有2例患者接受新辅助化疗，经验有限，从目前文献来看，新辅助化疗期间对患者的再筛选是影响预后重要因素[24]，如何挑选合适的患者行新辅助治疗仍然是目前胰腺癌综合治疗的重要议题。

综上所述，RAMPS作为一种胰体尾癌根治手术的改良方式，确实能够增加淋巴结获取总数、后腹膜切缘阴性率，从而提高总体R0切除率，但并没有转化成显著的生存获益，对于术前CA19-9≥U/ml的患者，RAMPS可能会延长其总体生存时间。但目前研究结果而言，RAMPS对胰体尾导管腺癌患者的生存改善作用仍无定论。

本研究尚存在一些不足：属于回顾性研究，样本量偏少，存在诸多混杂和选择偏倚；仅部分患者行标准化病理学检查，缺乏符合国际标准各切缘状态的准确判断，难以准确判别RAMPS与传统胰体尾切除术在R0切除率、淋巴结获取数等方面的优劣。

参考文献

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[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics，[J].CACancerJClin，，70(1):7-30.DOI：10./caac..

[2]HartwigW,HackertT,HinzU，etal.Pancreaticcancersurgeryinthenewmillennium:betterpredictionofout

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