PatrickF.Fogarty

CynthiaE.Dunbar

叶向军龚旭波译

卢兴国审校

一、免疫性血小板减少症

免疫性血小板减少症（ITP）是一种血小板破坏增加和血小板生成减少的获得性自身免疫性疾病，引起血小板减少并可发生出血。

1．流行病学据估计，成人ITP的年发病率大约2～4/10万人，且随着年龄的增长而增加。

2．病理生理约75％ITP患者可以检出致病性抗血小板抗体。这些自身抗体通常针对血小板糖蛋白复合物Ⅱb-Ⅲa和（或）Ⅰb-Ⅸ。抗体覆盖的血小板被肝脏和（或）脾脏单核巨噬细胞清除，导致血小板寿命减少，从大约7天变为少于2天。ITP患者的血小板生成也受损，可能因为抗血小板抗体结合到骨髓巨核细胞。成人ITP一般为特发性并成为慢性，而继发性ITP发生于淋巴组织增生疾病（淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病）或免疫失调疾病（系统性红斑狼疮、人类免疫缺陷病毒感染）相关的疾病。相反，儿童ITP通常发生于病毒感染之后，经常不经特殊治疗自发缓解。

3．临床表现通常情况下，新发生的重度ITP患者（血小板30×/L）有明显的淤点瘀伤和黏膜出血，包括结膜出血、牙龈出血和鼻出血。

疾病轻（血小板计数50×/L）者往往表现为无症状的血小板数量减少。

4．诊断因为没有一个或一组试验可确诊ITP，其诊断主要是排除性的。在没有其他方面症状的成人中，新发的、孤立的血小板减少症而没有其他明显原因（包括药物有关的）者，一般可作为诊断ITP的足够依据，而且基于血小板减少的程度给予相应的治疗。

出现其他血细胞减少，年龄大于60岁，或初期治疗失败（皮质类固醇试用1周）患者，在考虑其他治疗前应该及时做骨髓检查。发现异常巨核细胞或巨核细胞数量减少，或骨髓造血构成异常时应考虑ITP外的其他血小板减少性原因。

所有患者应筛查乙肝病毒、丙肝病毒和HIV，并评估血涂片、直接抗人球蛋白试验和血型。

有些患者可能需要检查幽门螺杆菌、抗磷脂抗体和抗核抗体。

5．治疗不因为手术或活动性出血而需要较高血小板数的轻度或中度血小板减少者（血小板30×/L）不应接受治疗，但他们可能需要定期观察疾病进展。血小板计数20~30×/L的成人或有明显出血者一般应该处理。

●初始治疗：初始治疗通常由短疗程皮质激素构成（泼尼松1mg/kg/日共7~10天，随后迅速递减或“脉冲”地塞米松40mg每日1次，共4日）。在3~7天之内应见到血小板计数显著增加。在血小板反应过程中，泼尼松可迅速递减至20mg/天剂量；此后，应较慢地递减（例如，每次调整的递减剂量不超过5mg，调整频率不超过每2~3周一次）。最初对地塞米松反应的患者通常每月接受脉冲治疗至少6个月。

对严重活动性出血和（或）非常严重的血小板减少症患者（5~10×/L），除皮质类固醇之外可给予静脉注射免疫球蛋白（IVIg1g/kg/天，2天）或抗-D（伊利诺斯州迪尔菲尔德百特医疗用品公司的WinRho，75μg/kg/剂量；仅适用于未切脾的Rh阳性非贫血患者）以减少抗体结合血小板而清除。给予IVIg或抗-D通常在3~5天之内可见反应。

如果有并发严重（如颅内）出血表现，可给予血小板输注。输入的血小板预计可因抗血小板抗体存在而被迅速清除，但可以暂时改善止血。

●二线治疗：遗憾的是，尽管初始反应率较高（60％~75％），初始治疗一旦剂量减小或停止治疗，多数成人ITP会复发并转为慢性血小板减少。给予二线或三线药物治疗难治性ITP，必须考虑到血小板减少性出血的风险以及对大多数使用这些治疗伴发的显著毒性。二线或三线药物治疗仅适用于血小板计数30×/L或临床上明显出血的患者。特定疗法的选择应考虑患者的偏好；一些人在进行脾切除术之前更喜欢连续药物治疗，但是在非常严重的出血相关血小板减少症的情况下，脾脏切除术可能是优选的，因为在大多数有效患者中血小板计数通常快速增加（表1）。

IVIg和抗-D（见前述）可用于减少单核巨噬细胞对抗体介导的血小板清除。抗-D，仅用于Rh+患者。大多数患者中，IVIg和抗-D均可使血小板计数迅速升高；但是效果短暂，而且大多数情况需要每2~3周重新给药。对于需要外科手术或其他增加出血危险的时期，暂时性升高血小板数对患者可以特别有用。

促血小板生成素受体激动剂艾曲波帕（起始剂量每日口服50mg；亚洲血统的人每天25mg）或罗米司亭（1μg/kg每周1次皮下注射）在约70%的慢性ITP患者中产生血小板反应（≥5万/μl），并且通常耐受性好。潜在的并发症包括骨髓中网硬蛋白沉积、血小板增多和血栓形成。

重症慢性ITP成人，每周1次mg/m2剂量抗B细胞单克隆抗体——利妥昔单抗（抗CD20），给予4周，分别诱导可产生约50％和25％的初期和长期反应率。

脾切除（最好是用腹腔镜）后立即有70％~75％的反应率而持久的反应率通常为60％~70％。可能的话，在脾切除几周之前对所有患者接受针对荚膜细菌（肺炎球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌）的免疫接种。

表1免疫性血小板减少症治疗

治疗阶段

建议干预措施*

初始治疗

泼尼松/地塞米松；IVIg和抗-D

二线治疗（首选）**#$

抗-D（连续输注），IVIg（连续输注），利妥昔单抗，脾切除，促血小板生成素受体激动剂（艾曲波帕、罗米司亭）

二线治疗（非首选）**^

抗CD52抗体，咪唑硫嘌呤，联合化疗，环孢菌素A，达那唑，造血干细胞移植，吗替麦考酚酯，长春碱类

*FDA批准的ITP适应症的药物加粗显示；**建议的干预措施按字母顺序排列，并不表示选择偏好；#可能在皮质类固醇和/或Ivig/抗D初始治疗失败后采用；$首选二线治疗可能更容易耐受，更容易执行，和/或更有可能产生持久缓解。^非首选的二线疗法往往耐受性较差，并且可能不太会产生持久缓解（多数情况下不到30%）。

继发性免疫性血小板减少症

各种自身免疫、感染、炎症或恶性疾病可能是发生ITP的基础。除了使用公认的干预措施治疗血小板减少症外，在某些情况下可能需要治疗潜在诱因。

妊娠相关免疫性血小板减少症

妊娠中晚期血小板计数30×/L，或者任何孕期内血小板计数10×/L或出血时，均应给予治疗。标准的治疗是间歇输注IVIg或口服中等剂量泼尼松（通常隔日使用）。IVIg和皮质类固醇治疗ITP失败和血小板计数10×/L并有出血的妇女，在妊娠早中期可考虑脾切除。在邻近分娩时血小板计数10×/L或皮肤黏膜有出血的妇女可在剖腹产前预防性给予血小板。血小板计数50×/L时可进行剖宫产或阴道分娩。

二、肝素诱导的血小板减少症

肝素诱导的血小板减少症（HIT）是一种抗体介导的疾病，它引起血小板活化和清除。虽然这种疾病引起血小板减少，矛盾的是HIT患者血栓形成的危险性高。如果怀疑HIT，应立即停用肝素，选择其他抗凝治疗。

1．流行病学普通肝素和低分子量肝素治疗的患者HIT发生率分别约3％和1％；其中多达一半的人将发生血栓。

2．病理生理HIT发病机制始于肝素分子与血小板因子4（PF4，血小板α颗粒中的一种趋化因子）的结合。肝素-PF4复合物刺激形成一种IgG抗体（HIT抗体）并结合到肝素-PF4复合物（通过其Fab部分）和血小板Fc受体（通过其Fc部分）。HIT抗体结合到血小板使血小板激活，引起释放促凝血微粒，血小板被清除而减少。PF4还结合到内皮细胞表面的多糖上（例如，硫酸乙酰肝素）；HIT抗体识别这些PF4-多糖复合物可导致血管内皮损伤与组织因子表达，进而成为高凝状态。

3．临床表现HIT的典型表现为住院患者接受肝素后5~10天之内发生血小板减少。也可表现其他所见。

发病时血小板计数可在正常范围之内，但肝素治疗患者血小板从正常下限下降50％或以上时可能意味着HIT。血小板计数一般不低于20×/L。

自发性出血（包括瘀点）不典型。

HIT患者常发生静脉（上下肢、静脉窦）或动脉（下肢、脑血管意外、心肌梗塞、其他位置）血栓形成。肝素中止后，不作抗凝处理，HIT相关血栓形成的风险至少持续30天。

3．其他HIT表现：

迅速发作的HIT：通常在30天内接受肝素并且先前存在HIT抗体的患者中，再次暴露于肝素1至3天内发生。典型者，在再次暴露于肝素后立即以发热、寒战、低血压和/或心血管危害为特征的急性全身反应。

延迟发作的HIT：在完成平稳的肝素治疗过程后14天内发生新的血小板减少症和静脉或动脉血栓形成。弥散性血管内凝血（DIC）的实验室标志物可阳性。若给予肝素，血小板减少症和血栓形成通常会恶化。

5．诊断严格地说，HIT的诊断既需要适当的临床背景又要有确切的实验室检查（如HIT抗体的证明）。但是，由于特异的HIT实验室检查有限，任何临床上高度怀疑为这种疾病的患者均应作为HIT处理，即使诊断试验仍在检测或结果无法获取。

●临床因素：在最近接触肝素患者中，血小板减少（或从基线血小板数下降50％）或血栓形成可能表明HIT发生（见前述）。血小板计数下降或出现血栓形成的时间应与开始接触肝素的时间进行比较。在没有确定的实验室检查的情况下，肝素停药后血小板计数适当增加，加上对血小板减少无任何其他合理的解释者可诊断为HIT。可能需要仔细查阅病历资料（包括护理记录）以证明用过肝素，特别是临时性使用（肝素冲管）或使用方式隐蔽（肝素封管）。

●实验室诊断：所有疑似HIT患者都应进行免疫性和功能性这两种类型的方法进行检测。ELISA法（酶联免疫吸附试验）测定PF4-肝素相关抗体的敏感性90％,但特异性有限。血小板活化分析试验（功能性试验）在患者血清及高、低浓度肝素中检测供者血小板的活化；这类分析对于HIT而言比免疫学试验更具特异性，但是不太容易开展，并且周转时间长（数天）。两种检测或单独免疫学检测阳性结果分别表明HIT的高和中等概率。

6．治疗

■一般治疗

立即停用所有形式的肝素。在最终证明HIT的实验室检查为阴性或者已经找到血小板减少的另外原因的患者，随后可重新启动肝素。应做下肢多普勒超声检查以排除临床症状不明显的深静脉血栓。因为HIT患者很少出血；并且输注血小板为HIT抗体提供了作用的底物，可加重已经增加的血栓风险，故很少需要输注血小板。

临床上证明或怀疑HIT者禁用华法林作为初始治疗药物，因它可通过降低血浆中蛋白C和S水平来加重高凝状态。

考虑HIT患者严重血栓形成的比率高，应对所有怀疑或证实HIT的病例给予替代抗凝剂（表2）。

●高达50％的HIT患者在确认血小板减少的30天内发生血栓形成。

●HIT血小板减少一般不认为是使用抗凝剂的禁忌症，因有血栓前期状态。

●因其他原因（如后介入心脏手术，并发血栓形成）一些HIT患者需要抗凝治疗。

替代抗凝剂应继续用至血小板计数发生显著恢复或（血栓形成患者）直到血小板计数大体上恢复而且华法林治疗已达到足够的抗凝效果（见后述，长期抗凝治疗）。如果不用替代抗凝剂，患者应密切观察血栓形成的症状或体征，直至血小板计数恢复。

表2肝素诱导的血小板减少症治疗中的替代抗凝剂

■长期抗凝治疗

发生血栓形成的HIT患者应接受华法林抗凝治疗，使国际标准化比值（INR）在2.0~3.0之间持续3~6个月。当使用其他抗凝剂未达到治疗性抗凝作用且血小板计数未基本恢复时，最好不要使用华法林（注：华法林和阿加曲班之间的协同作用需要特殊方法来解释INR）。

■溶栓或血栓清除

由HIT相关血栓发生的急性肢体缺血或危及生命的肺栓塞，可能需要低剂量或非常低剂量的溶栓剂。如果肢体受到威胁而且其他治疗方法都无效，可能需要外科手术清除大血管和动脉内的血栓。无论血小板减少到何种程度，对患者实施化学或者手术都需要同时使用一种替代抗凝剂治疗。

■静脉注射免疫球蛋白，血浆置换和阿司匹林

除非血小板减少和（或）威胁生命的血栓持续形成并加重，通常不使用IVIg、血浆置换和阿司匹林治疗，不管一开始使用何种替代抗凝剂。

■肝素重新治疗

从HIT首次发作起，HIT抗体可能不会持续超过天；这些病例中，在这段时间之后很短暂的使用肝素可能是安全的。但是，如果可能应避免对有HIT史患者使用肝素，而应使用其他抗凝剂。如果必需使用肝素（如体外循环），应在ELISA或血小板活化的方法证实不存在HIT抗体的情况下才能使用。

◆低分子量肝素

在低分子量肝素（LMWH）治疗的患者，HIT的发生率远低于用普通肝素，这是因为LMWH分子较小，降低了与PF4的结合及其免疫原性。但LMWH与HIT抗体之间有少量可重复的交叉反应率，故不应将LMWH用于急性HIT的治疗。

◆非免疫性肝素诱导的血小板减少症

非免疫性HIT表现为在启用肝素后观察到血小板计数轻度下降，这种现象不是免疫介导的而且大概是肝素诱导引起，不依赖于PF4的血小板聚集。血小板减少一般10~30×/L，通常不会引起显著的血小板减少。在这种情况下，并不需要停用肝素治疗。

三、血栓性血小板减少性紫癜

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）及相关疾病溶血尿毒综合征（HUS）的特征是微血管病性溶血性贫血和在动脉和毛细血管系统中形成富血小板血栓。因此，它们也被称为血栓性微血管病（TMA）。由于血小板被消耗而发生血小板减少症；溶血、出血发生贫血。大多数患者中早期用血浆置换积极干预是至关重要的，因为这种疾病的死亡率极高。

1．流行病学散发性TTP的发病率约为3~4例/10万人口;女性略占多数。大多数地方性HUS的病例发生在儿童，与肠道致病菌感染有关，而且在夏季或气候温暖时更常见。怀孕期间和围产期TMA的发生率也增加。

2．病理生理TMA被认为是各种因素直接或间接引起血小板聚集和（或）内皮细胞损伤，导致微血管血栓和受累器官缺血而发生。致病因素包括毒素、细胞因子、药物或血管性血友病因子裂解蛋白酶（VWFCP或ADAMTS-13）功能的缺陷。红细胞在通过微血管内的血栓障碍和纤维蛋白丝时被撕拉，引起溶血性贫血。血小板的消耗导致血小板减少和出血。

先天性TTP患者VWFCP活性下降。VWFCP是金属蛋白酶，其正常功能是裂解释放至血浆新合成的超大vWF（ULvWF）多聚体为较小的多聚体。ULvWF多聚体比小分子的vWF更容易与血小板结合，故血浆中ULvWF可引起血小板聚集。

在散发性TTP中，由于产生一种抗VWFCP的自身抗体导致VWFCP继发性减少，引起血浆中ULvWF堆积和过度的血小板聚集。

妊娠相关TTP-HUS可能源于VWFCP水平的降低，一般发生妊娠中晚期；一些病例存在VWFCP抗体。

许多地方性HUS病例中，来自于大肠杆菌（特别是O：H7型）的志贺毒素被认为通过损害血管内皮细胞或其他机制促进血小板聚集的。

如环孢菌素、奎宁、噻氯匹定、氯吡格雷、丝裂霉素C和博莱霉素等药物可通过内皮细胞损伤和（或）血小板的前凝集作用引发TMA。在接受这些药物的患者中已发现抗体可抑制VWFCP。

癌症、造血干细胞移植或HIV感染情况下发生的TMA，没有发现与VWFCP异常的联系，而可能与血管内皮细胞和血小板的作用有关。

3．临床表现所有TMA患者都有微血管病性溶血性贫血(MAHA)；也可表现不同程度的出血和神经功能缺损（更典型的TTP）或肾功能衰竭相关的症状（主要见于HUS）（表2）。表现微血管病性溶血性贫血、血小板减少、发热、肾功能不全和神经系统异常（经典五联征）的TTP患者不到一半。大多数HUS患者近期有腹泻病。

儿童腹泻相关TMA，据说因肾功能受损常有溶血性尿毒综合症（HUS）。成人中，因重叠的症状，TTP和HUS往往难以区分。如果这种综合征以肾功能不全为主，通常归类为HUS。

肾功能不全的表现可包括肌酐升高、氮质血症、蛋白尿、血尿和（或）少尿。

分别在约75％和30％TTP和HUS患者中表现为神经功能缺损（由脑血管中的微血栓引起）症状，如头痛、嗜睡、精神错乱、癫痫发作以及（较少）麻痹和昏迷。

表2血栓性微血管病的特点

ATN为急性肾小管坏死;CSA为环孢菌素;HELLP为溶血、肝酶升高、低血小板计数综合征;HSCT为造血干细胞移植;HUS为溶血性尿毒综合征;MAHA为微血管病性溶血性贫血;TMA为血栓性微血管病;TTP为血栓性血小板减少性紫癜;VWFCP为血管性血友病因子裂解蛋白酶

4．诊断TMA是一种临床诊断；对新发的MAHA和血小板减少和（或）肾功能衰竭）而无其他任何合理的解释者，即满足诊断。MAHA对于TTP-HUS的诊断是必不可少的，其定义为贫血伴血管内溶血标记物阳性（乳酸脱氢酶升高、间接胆红素升高、结合珠蛋白降低、网织红细胞增多）和直接抗人球蛋白（Coomb’s）试验（DAT）阴性。血涂片镜下盔形红细胞3个/高倍视野。

事先的血性腹泻病和（或）肾功能不全（通常更多见于HUS），或者伴（或不伴）发热的神经系统异常（通常更多见于TTP），或怀孕，或用相关药物治疗，或癌症，或最近的造血干细胞移植等临床特征是确诊的依据。地方性HUS患者大便大肠杆菌O：H7培养或抗志贺或志贺样毒素抗体，或抗特定细菌的脂多糖抗体可呈阳性。VWFCP检测异常可能是先天性或散发性（获得性）TTP，这些专门的试验并未普遍开展而且大多数需要大量的处理时间，因此治疗的决定必须根据临床而作出。TMA患者的PT、APTT和纤维蛋白原通常在正常范围内。

5．治疗不经血浆置换治疗，散发性TTP的死亡率超过90％。由于这个原因，TMA的诊断必须迅速而且尽快予以血浆置换治疗。但地方性（大肠杆菌腹泻相关）HUS的儿童或成人例外，他们一般不用血浆置换，用支持治疗即可在3周内恢复。

应尽快用已得到的适当的血管通路开始血浆置换。每天最起码进行一次，直到LDH和血小板计数正常达2~3天;治疗可能需长达3周。对每天一次的治疗无反应者，需改为每天两次的治疗；一旦LDH和血小板计数有改善，就可以恢复每天一次的治疗，直到这些参数转为正常达2~3天时即停止治疗。另外，如果TMA伴有严重的临床症状，在短时间内可继续隔日治疗、然后每周一次。

TMA治疗中，一般禁忌输血小板，因可能会加重或形成新的富血小板血栓；不过，如果CT或磁共振成像证明颅内出血或其他危及生命的出血，可能有必要输注；但在这种情况下，最好在血浆置换后再缓慢输注血小板。

可输注与MAHA速度和出血程度相称的红细胞悬液。

血浆置换不可避免地被延迟时，输入新鲜冰冻血浆（FFP）可能是有帮助的延缓措施。单独以输注血浆作为TMA的治疗方法，一般认为不合标准，因为①血浆置换可能在消除不良药物、细胞因子、细菌蛋白、ULVWF多聚体或VWFCP的抗体中发挥作用；②大量输入FFP时经常导致容量超负荷。家族性复发性TMA则是一个例外，其VWFCP先天缺乏仅以输注少量的血浆即可纠正。

◆难治性和复发性血栓性微血管病

如果强力的血浆置换不能达到缓解，应考虑二线治疗。这些治疗包括血浆置换外加类固醇或IVIg，长春新碱，环磷酰胺，环孢菌素（散发性TTP病例可选用）和脾切除。在有限的难治性病例中单克隆抗体利妥昔单抗也有报道显效。多达1/3的散发性TMA患者，停止血浆置换后复发。对这些复发病例，应按照上述指导方针重新开始血浆置换，如果无效应考虑免疫抑制治疗。

◆血液透析

一半以上的HUS（和少数TTP）患者需要血液透析治疗。其中约半数患者肾功能将可实现持久的恢复，而25％发展为慢性肾功能衰竭。其余发生不同程度的永久性肾功能不全。

四、弥漫性血管内凝血

弥散性血管内凝血（DIC）发生的血小板减少是由于循环中的凝血激活失控造成的。血小板参与这些反应而被消耗。如果存在出血，可能要给予血小板输注，目标是血小板计数达到20~30×/L（大多数病例）或50×/L（颅内或危及生命的出血）。期待有效治疗基础疾病以解决DIC的血小板减少和其他临床和实验室异常（详见其他章节）。

五、输血后紫癜

输血后紫癜（PTP）的特点是在最近一周内接受过输血（红细胞、血小板或血浆）的患者突然出现不明原因的血小板减少而无其他症状。促发原因不明，但90％以上患者有抗人血小板抗原PlA-1抗体。

大多数PTP是绝经后妇女，要么是曾有过多产（multiparous）的要么接受过输血的，她们通常存在严重的血小板减少和出血。如果不经治疗，血小板减少通常持续达2~3周，并发出血的死亡率为10％。因此，对疑似患者应尽快给予IVIg（1g/kg/day，共2天）。大多数患者会有反应，但对复发病例可在第2疗程继续给予IVIg。血浆置换，辅以皮质类固醇和脾切除是治疗难治病例的替代疗法。考虑到输入的血小板像患者自身血小板一样容易结合上抗原抗体复合物，所以除非有严重出血一般不给予血小板输注；若必要，可首选人类白细胞抗原（HLA）匹配的血小板。以后的输血应审慎给予，用洗涤或PlA-1阴性血制品。

六、新生儿同种免疫血小板减少症

新生儿同种免疫血小板减少症（NAIT）是新生儿中发生的重度血小板减少。当胎儿血小板抗原穿过胎盘时，可触发母体产生同种抗体，后者可进入胎儿血液循环与血小板结合而引发血小板减少。抗体通常对人类血小板抗原（HPA）-1a有特异性（即PlA-1）。某些母系血小板表型（如HPA-1b的纯合子状态）的存在似乎可加重疾病的风险，尤其是胎儿遗传了具有不同血小板表型的父系血小板表型时。

血小板减少通常是严重的，分娩期间或之后可见颅内出血（ICH）发生率高，可导致5％NAIT患儿死亡。通常经过2~3周血小板减少缓解。

建议任何血小板计数20~25×/L的新生儿，应给予IVIg注射（也可加皮质类固醇）。在ICH病例中，经常接受随机供者或（理想）辐照母系抗原匹配血小板者，其成人后怀孕再发NAIT的危险性高。

七、2B型血管性血友病

这一型血管性血友病(VWD)的特点是异常血管性血友病因子（vWF）对血小板糖蛋白Ib受体的亲和力增加。由于vWF的桥联作用，血小板在体内聚集并被清除，常导致轻微的血小板减少。血管性血友病的讨论详见其他章节。

八、体外循环相关的血小板减少症

在人工循环中（如用于心脏搭桥手术），长时间的体外血液通道常引起血小板活化和清除，但血小板减少一般不严重。在手术后，需要考虑其他常见原因并发的血小板减少症（如HIT、DIC及败血症相关和药物所致的血小板减少）。

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长按







































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