器官衰竭的发生是急性胰腺炎（AP）患者死亡率的主要决定因素之一。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是AP呼吸衰竭的重要原因，并伴有高死亡率。AP中ARDS的发病机理尚未完全了解。各种细胞因子的释放在AP中ARDS的发展中起重要作用。由于各种毒素，炎性介质和胰酶导致的肠通透性增加，肠-淋巴-肺轴增强了肺损伤，导致细菌内毒素易位。已评估了各种评分系统，各种细胞因子的血清水平和肺部超声，以预测AP中ARDS的发展，并得出不同的结果。多种药物在预防动物模型中的ARDS方面显示出令人鼓舞的结果，但在动物模型中的这些令人鼓舞的结果尚未在临床研究中得到证实。没有针对ARDS的特定有效治疗方法。AP的脓毒症和局部并发症的治疗应按照标准的治疗策略进行。肺部保护性通气策略对于改善ARDSAP患者的结局至关重要，因此，对于这些患者的有效管理，胃肠病医生和强化医生之间需要有效的协调。

急性胰腺炎（AP）是一种胰腺炎性疾病，可触发各种促炎性介质（如酶原，细胞因子和各种血管活性物质）的释放，引起全身性炎症，内皮功能障碍，血管通透性增加和器官衰竭的发展。尽管大多数患者发展为轻度AP（80％），但仍有10％至20％的中度或重度AP会危及生命，并引起各种局部和全身性并发症。器官衰竭的发生是AP患者死亡率的主要决定因素之一。AP的发病率在世界范围内死亡率没有增加。近年来，用于治疗因AP引起的各种局部并发症的各种微创内窥镜和腹腔镜技术的数量显着增加，已导致具有这些局部并发症的患者的预后得到改善。尽管器官衰竭仍然是导致AP患者死亡的主要原因，但近年来各种器官衰竭的治疗策略并未发生任何变化。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是由于炎症性肺水肿引起缺氧而危及生命的呼吸衰竭形式。柏林对ARDS的定义是最被接受的定义，它根据PaO2：FiO2的比例定义了从临床到新发呼吸道症状，胸部X光检查结果以及ARDS严重程度的特定时间范围（表1）。不能说ARDS不是主要疾病，而是各种直接和间接呼吸道伤害的最终结果。吸入性损伤和误吸仍是ARDS的主要直接原因，而脓毒症，严重烧伤和胰腺炎是ARDS的主要间接原因。尽管各种疾病的预防和管理策略有所发展，但ARDS的发病率和死亡率在一段时间内保持不变，这是当今时代的主要挑战。有效的预测和预防战略仍然没有改善成果的一个主要障碍患者的急性呼吸窘迫综合征。

AP急性呼吸窘迫综合征

根据器官衰竭，局部和全身并发症的存在和持续存在，经过修改的亚特兰大分类将AP分为轻度，中度重度和重度两类。心血管，肾脏和呼吸衰竭是将AP严重程度分层的重要因素。改性马歇尔评分系统是用来定义和判断器官衰竭的严重程度在AP。根据改良的Marshall评分定义呼吸衰竭需要PO2：FiO2比率小于（得分≥2）；他们将严重性得分2、3和4定义为PO2：FiO2比率分别介于-、-和≤之间。尽管改良的Marshall评分已定义了呼吸衰竭的标准，但仍未明确该衰竭是否是由于某些可治疗的原因所致，例如胸膜积液，肺不张，肺水肿或ARDS。同样，尽管根据该标准的呼吸衰竭严重程度类似于柏林对ARDS的定义，但其他柏林的标准并未阐明。根据柏林的定义，呼吸道症状的发作和恶化应在临床受到侵害的7天之内。然而，在由于局部并发症而导致晚期器官衰竭的AP中，该标准可能不成立。尽管ARDS是AP呼吸衰竭的最常见原因之一，并且与高死亡率相关，但柏林的定义尚未在AP中得到特别验证。因此，理想的ARDS在AP中的定义需要同时修改MarshallScore和Berlin定义。为了更好地定义和了解AP中的ARDS，需要进行大型的多中心前瞻性试验。

多项研究表明，呼吸衰竭是AP中最常见的器官衰竭。Schepers等报告称，例AP患者中有例发生器官衰竭。呼吸衰竭是该研究中最常见的器官衰竭类型（92％），死亡率为37％。它是AP早期和晚期最常见的器官衰竭类型。此外，它是多器官功能衰竭患者首次出现并持续最长的时间。在该研究中，呼吸衰竭的持续时间中位数为19天，而肾衰竭的持续时间为10天，心血管衰竭的持续时间为7天。同样，Johnson和Abu-Hilal的研究表明，呼吸衰竭是AP患者最常见的器官衰竭类型。在该研究中，有13.8％的患者死亡，其中87％的患者出现呼吸衰竭，要么是单个器官衰竭，要么是与多个其他器官相关。Karakattu等对,例住院的AP患者进行了回顾性分析，其中21,例（2.63％）患有急性呼吸衰竭，死亡率为17％。在他们的研究中，年龄80岁，是否存在败血性休克，急性肾损伤，弥散性血管内凝血以及是否需要机械通气或升压药是死亡率的独立预测因素。

发病

对AP诱导的ARDS的发病机理尚未完全了解（图1）。但是，尸检研究表明，AP诱发的ARDS的发病机理与ARDS的原因并无其他差异。AP中的胰腺损伤导致多种细胞因子和炎性介质的释放，其导致全身性炎性反应综合征的发展，并最终导致多种器官衰竭。ARDS中的肺损伤分为三个阶段：渗出阶段（I期），弥漫性肺泡损伤，微血管损伤，I型肺细胞损伤，肺血管系统通透性增加和肺水肿。增殖期（II期），其中发生II型肺细胞增生和肺修复，其发生在受伤后约7-14天；纤维化期（III期），其中有急性炎症细胞消退和纤维化发展。

胰腺损伤的结果是胰蛋白酶被释放出来，直接对肺血管系统造成损害并增加其通透性。更重要的是，胰蛋白酶引起其他介质一样磷脂酶A2和各种补体因子，其在ARDS的发展也起到很重要的作用的激活。肺表面活性剂是磷脂酶A2的主要底物之一。研究表明，血清磷脂酶A2水平与肺损伤程度之间存在相关性。此外，已发现胰腺癌和额外胰来源的磷脂酶A2的血清水平与肺损伤评分。血小板活化因子（PAF）是一种有效的生物介质，可刺激白细胞并促进其向组织空间的迁移。在实验性胰腺炎中，发现PAF在胰腺，腹水和肺中升高。昔帕泛来，一个强大的PAF抑制剂，也显示出在患者的胰腺炎无生存益处的一些有益效果。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）也是AP早期炎症的重要介质。它引起炎症细胞的募集，其活化以及肺损伤的增加。此外，它倾向于腺泡细胞坏死而不是凋亡，而凋亡本身与炎症增加有关。AP中也升高了多种趋化因子，如IL-8，支气管肺泡灌洗（BAL）的IL-8水平在AP患者更高。此外，还发现BAL中IL-8和抗IL-8抗体复合物的水平与AP患者的ARDS的发展相关。在AP患者中也发现其他促炎细胞因子，例如IL-1β和IL-6升高。这些细胞因子是巨噬细胞的活化重要，提高B和T细胞活化，并增强炎症。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）主要来自T淋巴细胞，并抑制巨噬细胞的随机迁移。它也是有效的促炎细胞因子。在实验性重症胰腺炎中发现其在肺中的水平升高，并且发现抗MIF抗体可显着提高动物模型的存活率。相反，这些细胞因子，IL-10是一种抗炎性细胞因子，其防止生产促炎介质像TNF-α，IL-6，和IL-1β从巨噬细胞和T细胞的。在AP，研究表明IL-10的较低水平和IL-10的给药都显示降低AP的严重程度在实验动物模型。各种粘附分子如E-或P-选择蛋白，细胞内粘附分子（ICAM-1）和血小板内皮粘附分子-1（PECAM-1）也已被上调。这些增加了包括ARDS在内的各种器官衰竭的风险。神经肽物质-P是一种炎症介质，被发现与AP的发病机制有关。Neurokininreceptor-1（NK-1R）是P物质生物学作用的受体。在实验动物模型中，已发现阻断NK-1R可以降低诱发胰腺炎和相关肺损伤的风险。

近年来，肠-淋巴-肺轴已被证明在AP患者的ARDS发展中起重要作用。已发现患有AP的患者肠道通透性增加，并且各种毒素，炎性介质和胰腺酶已显示出通过肠-淋巴-肺轴增强肺损伤的能力。研究表明，在患有AP的患者中，淋巴中细胞因子和胰腺酶的水平与ARDS的发展比血浆水平更紧密相关。而且，阻断腹部淋巴液流已显示可减轻AP诱发的大鼠肺损伤。革兰氏阴性感染会导致多种内毒素释放，由于肠通透性增加，这些内毒素很容易转移，并可能促进ARDS的发展。Toll样受体4（TLR4）在被这些内毒素激活后启动了炎症信号传导途径。硫酸乙酰肝素衍生自细胞外基质，并发现其在AP中升高。它是TLR-4的有效激活剂，可增强炎症并将局部炎症转化为全身性炎症状态（表2）。

鉴别诊断

如前所述，AP的呼吸衰竭可能是ARDS以外的原因引起的。无放射学异常的低氧血症，基础肺不张，肺水肿，胸腔积液，胰胸膜瘘或肺栓塞是AP呼吸衰竭的重要原因。仔细的病史，临床检查和影像学检查对于诊断这些实体非常必要。由于这些疾病的治疗方法与ARDS完全不同，并且许多疾病都有有效的治疗方法，因此在做出ARDS诊断之前应仔细排除这些疾病。

AP急性呼吸窘迫综合征的预测

在高危危重患者中，ARDS的预测仍然是最重要的挑战之一。已经开发了各种计分系统以预测在这种危重患者中ARDS的发展。肺损伤预测评分（LIPS）是用于预测高危患者ARDS的最广泛使用的评分之一。Gajic等对名高危患者进行了评估，并对他们进行了前瞻性随访，以了解ARDS的发生率和危险因素。中位2天后，有6.8％的高危患者出现ARDS。作者形成了包括易患病，酗酒，肥胖，低白蛋白血症，FiO2在内的LIPS评分需求量，呼吸频率，糖尿病和酸中毒。得分≥4的阴性预测值非常高，为97％，而阳性预测值则有限，为18％。得分≥4的敏感性，特异性和曲线下面积（AUC）分别为69％，78％和0.8％。但是，在该研究中，只有5.8％的患者患有AP。未提供AP的严重程度，在该研究中只有3％的AP患者发展为ARDS。因此，大规模的AP患者的结果的普遍性仍然值得怀疑。相同的得分也得到了由后续研究AUC验证表示类似的敏感性，特异性。但是，如上所述的LIPS评分系统具有有限的积极预测价值。因此，随后的研究评估了其他标记物（如急性生理学和慢性健康评估II（APACHEII）评分系统，IL-6，IL-8，血管生成素2和sE-选择素，在预测ARDS在危重病中的作用生病的病人。但是，这些研究中有许多是单中心研究，样本量较小。因此，这些并没有成为护理的标准。在这些标记中，将血管生成素2添加到LIPS中已显示出令人鼓舞的结果。有研究表明，除了血管生成素2至LIPS的增加阳性预测值（PPV）的形式18％，45％至60％的具有类似的阴性预测值（NPV），灵敏度和特异性。同样，莱维特等前瞻性招募了例双侧胸部X线异常（不是由于左心房高压引起的）ARDS患者。最初的需氧量2L/min，胸部X线检查显示空气不透明，使用免疫抑制剂以及SIRS的存在是ARDS发生的预兆。近年来，肺超声也通过血管外肺体积（EVLW）的估计显示出其在ARDS的预测和治疗反应危重患者角色。

很少有研究评估预测AP患者ARDS的危险因素。Samanta等前瞻性评估了例AP患者，并预测了各种细胞因子水平（TNFα，IL-6，IL-8，IL-10和IL-1β）在ALI发生发展中的作用。在他们的研究中，与没有ARDS的患者相比，有51名患者发展为ARDS，并且ARDS患者的细胞因子水平更高。此外，与基线相比，持续性ARDS患者在第3天的TNFα，IL-6，IL-8和IL-1β水平升高，提示细胞因子在ARDS的发展中尤其是在AP早期阶段起着重要作用。作者得出的结论是，出现IL-6≥80pg/mL或IL-8≥pg/mL并伴有SIRS时，对ARDS发生发展的预测的敏感性和特异性分别为73％和95％。Skouras等已显示肺部超声在预测AP患者的ARDS中有用。他们前瞻性地招募了41名AP患者，并在肺部超声检查中检查了彗星尾巴伪影的存在。在他们的研究中，更多的ARDS患者患有彗尾现象。他们显示，肺部非依赖性区域的超声检查以及高CRP可以预测AP患者的ARDS发生。同样，Katageri等还评估了连续肺超声在AP中的作用。他们表明，重度ARDS患者的B线数目高于中度或轻度ARDS患者。此外，超过48小时的B线评分增加与干预需求增加或死亡风险增加有关。两项研究表明，如彗星尾部伪影和B线增加所示，血管通透性增加和EVLW在ARDS发生中的作用。最近，还探索了人工神经网络（ANN）在AP患者ARDS预测中的作用。人工神经网络是一种高度复杂的分析技术，与常规统计方法相比，它可以更有效地分析各种疾病相关风险因素之间的相互作用。Fei及其同事最近探讨了ANN在与AP相关的ARDS的预测和严重程度中的作用。在名随机选择的严重AP患者中构建了ANN模型，然后在32名患者中进行了验证。他们选择了13个变量，并以84.43％的精度形成了ANN模型。胰腺坏死率，乳酸脱氢酶水平，和氧合血红蛋白饱和度是该人工神经网络中最重要的自变量。根据柏林的定义，ANN模型在预测ARDS严重性方面也显示出良好的准确性（73.1％）。最近还探讨了miro-RNA（miR）的作用，以预测AP中的ARDS。最初，Shi等人评估了miR-在鉴定大鼠以及AP患者AP中ARDS中的作用。Lu等研究人员对24位重症AP患者的血清样本中的种不同miR进行了研究。他们发现miR在预测AP患者肺损伤中的作用。这些研究探索了多种预测AP患者ARDS的方法。然而，在预测AP患者的ARDS后，是否改变治疗方式或加强治疗是否会改变最终的临床结局尚不清楚。因此，该预测模型在降低发病率和死亡率方面的临床实用性目前仍存在疑问（表3）。根据ARDS的严重程度探索量身定制的治疗方法的多中心大规模研究可能会在将来为我们提供更好的答案。

我们可以预防急性呼吸窘迫综合征吗？

在重症和高危患者中预防ARDS是尚未实现的强化治疗梦想。在重症患者和AP患者中尝试了许多药物来预防ARDS的发展。但是，它们都还没有取得重大成功。如在发病机理中所讨论的，已经探索了各种药物来预防或降低AP中ARDS的严重性。然而，所有这些研究都是关于动物和人体试验来预防AP中ARDS的。最初，II期研究显示lexipafant（PAF拮抗剂）可降低器官衰竭的发生率。但是，双盲安慰剂对照研究未显示昔帕它预防器官衰竭的益处。甲萘醌（维生素K3）在小鼠模型中通过下调经由NF-Kβ途径的P-物质和H2S信号传导，在减轻胰腺炎和相关的ARDS严重程度方面显示出有益的作用。还发现其他分子，例如表面活性剂蛋白D，脂蛋白A4，甲基磺酰甲烷，IL-22和大黄素，还可通过减少肺水肿，TNF-α产生，IL-1β，IL-6减轻AP诱导的ARDS。并且在各种动物研究MMP-9的表达。但是，这些令人鼓舞的结果在动物模型中尚未在临床研究中得到证实。

由于已经假定活化的血小板在内皮损伤和嗜中性趋化性中的作用，因此还尝试了阿司匹林用于预防ARDS的发展。初始回顾性研究阿司匹林在ARDS发展所展示的有益的作用。但是，最近对阿斯匹林进行的多中心前瞻性，双盲研究显示，急诊科的高危患者ARDS的发展并未显示出ARDS的发展或呼吸机自由时间或死亡率的提高。皮质类固醇（抗炎药）被认为可有效预防高危患者的ARDS。然而，多中心大型试验未能显示出类固醇激素可预防ARDS。类似地，虽然初始回顾性研究表明在预防ARDS的院前使用他汀类药物的可能的作用，随后的大多中心试验没有显示出他汀类药物在ARDS中发挥作用，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）已显示在ARDS的发病机理中起重要作用。与没有ARDS的患者相比，ARDS患者的支气管肺泡灌洗液中血管紧张素转换酶（ACE）的活性也增加了。在回顾性研究中，用ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）阻断RAAS已显示出有益的效果。然而，最近的研究没有发现临院前ACE抑制剂或ARB对高危患者ARDS的发展有有益作用。N-乙酰半胱氨酸在小研究中评价预防ARDS的一些阳性结果。吸入类固醇，β2受体激动剂，和高渗盐水也已经尝试了预防高危患者在急性呼吸窘迫综合征的没有太大的疗效。

AP急性呼吸窘迫综合征的治疗

由于其他原因，AP中ARDS的治疗与ARDS相同。根据标准AP的治疗是非常重要的。AP的脓毒症和局部并发症的治疗应根据制定的管理策略进行。ARDS的治疗取决于严重程度。对于轻度ARDS的患者，可以提供其他保守治疗的氧气补充。如果患者恶化或出现更多的缺氧，则应提供无创通气或机械通气。由于许多中度或重度ARDS患者需要机械通气，这有时可能会导致气压伤，因此有必要了解并遵循各种肺部保护策略。此外，在像流体限制性策略和在机械通气患者早期使用的神经肌肉阻滞ARDS的管理一些一般原则已经具有改善肺功能，机械通气的持续时间缩短，和降低的死亡率相关。肺保护通气的主要靶标是与吸气平台压力30厘米水柱低潮气量策略（4-8毫升/公斤的预测体重），试验显示死亡率益处低潮气量策略。俯卧定位在ARDS中也显示出优势，它具有更好的通气-灌注匹配，通过更均匀地分配潮气量来减少通气诱发的肺损伤，以及由肺复张而具有更好的氧合作用。它已经显示出对死亡率益处尤其是在治疗重症ARDS，每天至少12小时。类似地，在患者的上通气支持中度或重度急性呼吸窘迫综合征，高的呼气末正压（PEEP）与更好的氧合和更低的死亡率相关相比降低PEEP。由于间质性和肺泡水肿导致肺重量增加，ARDS患者发展为依赖的肺不张，这通过限制可利用的肺容量加剧了机械通气期间的肺损伤。肺复张（RM）可以通过短暂施加气道压力升高来打开肺塌陷并增加参与潮气通气的肺泡单位数量，从而减少肺不张。各种的RM等延长高持续气道正压（30-40厘米水柱2O）或PEEP渐进增量增加已经显示出是具有改善的氧化和降低死亡率有益。高频振荡通气（HFVO）是一种新颖的设置通气在较高的平均气道压力提供非常小的潮气量引起肺萎陷单元的募集和氧合改善。但是，需要深度镇静以防止自发吸气并对此方法进行专业化限制了其常规使用。类似地，静脉-静脉外有形膜式氧合从中央静脉排出过量的二氧化碳也，但结果不佳。

除上述通气策略外，ARDS患者还尝试了几种药理疗法。β2激动剂通过激活I型和II型肺泡细胞上的β2受体来增加钠的转运，并减轻肺水肿。然而，使用静脉内或吸入舒喘宁的试验没有产生有希望的结果。已经尝试了具有强的抗炎和抗纤维化作用的糖皮质激素来治疗ARDS。低剂量的类固醇（甲泼尼龙≤2mg/kg或等价物）在ARDS（在14天）过程的早期使用显示出降低通气时间，ICU停留和死亡率。然而，由于并发症（特别是神经肌病和感染）和不充分的数据的增加的风险，不能被使用。吸入一氧化氮还没有被发现减少ARDS并发症。他汀类药物也曾在ARDS中试用过。然而，大多中心研究结果未能显示出在任一通气对死亡带来的益处。已发现角质形成细胞生长因子（KGF）可以改善肺泡上皮修复。然而，使用KGF研究结果已经显示出较高的28天死亡率。因此，目前尚无令人信服的药物治疗可降低ARDS患者的病情严重程度或机械通气天数或死亡率（表4）。

结论

呼吸衰竭是AP中最常见的器官衰竭，并伴有高死亡率。ARDS是AP呼吸衰竭的最常见原因之一，但仍然缺乏了解。尽管一些研究已经显示出预测AP中ARDS的有希望的结果，但发展ARDS的预防策略仍处于早期。肺部保护性通气策略对于改善ARDS合并AP的患者的结局至关重要。

Fig.1Pathogenicmechanismsoflunginjuryinacutepancreatitis.ICAM-1intercellularadhesionmolecule-1,ILinterleukin,TNFtumornecrosisfactor

Table2Cytokinesandotherinflammatorymediatorssuspectedtoplayimportantroleinpathogenesisofacuterespiratorydistresssyndromeinacutepancreatitis

Table4Generalprinciplesinmanagementofacuterespiratorydistresssyndrome.

----IndianJGastroenterol.Apr13.doi:10.7/s--06-z.