JournalClub量胰新语

JournalClub是每月一次上海市/复旦大学胰腺肿瘤研究所的学术交流活动。旨在推动胰研所科研发展，提高学术水平，鼓励学术交流。

本轮JournalClub由2位博士，1位硕士选取驱动基因突变与胰腺癌的最新研究进展作为研究方向并拟定汇报题目，查阅相关文献并完成文献阅读的汇报。

驱动基因突变与胰腺癌

最新研究进展

01

项金峰硕士

关于胰腺癌发生的缘起假说目前主要集中在两个学说，一个是最早由肿瘤遗传学传奇人物AlfredGKnudson提出的肿瘤的“二次打击学说”，其后由诸多胰腺癌研究领域的科学家完善并确定提出的“Kras-CDKN2A-P53-SMAD4”成次序改变和逐步积累的描述胰腺肿瘤由PanINs发展至PDAC的学说体系。自此，古老的基于病理形态的学科体系与新型的基于基因分子生物分型的学科体系变得不再各自孤立：近20年间的系列研究在胰腺癌中比较有代表性地强调了胰腺癌病理形态改变和分子生物学改变的平行相关性。而年的一项来自danafarber和哈弗医学院的最新研究更是在例胰腺癌样本中较为全面和完整地的探索四个关键驱动基因改变与胰腺癌预后的相关性（四大驱动基因中，KRAS和CDKN2A与临床预后紧密相关；与此同时，驱动基因的突变个数越多，预后越差）

02

鹿语博士

到目前为止，科学家们已发现了大约个在突变时促进胰腺癌发生的基因，其中KRAS、CDKN2A、TP53及SMAD4是与胰腺癌关系最密切的4个基因（KRAS为原癌基因，其余3个为抑癌基因），也是胰腺癌发生发展过程中最重要的驱动基因。其突变率在不同文献报道中存在差异，KRAS及CDKN2A在胰腺癌中突变率高达90%以上，TP53及SMAD4的突变率分别为70%和50%。最近发表在JAMAOncology杂志的一篇文章研究了这4个基因与胰腺癌患者预后的关系。该研究纳入了例手术根治的胰腺癌患者，通过免疫组化以及提取肿瘤组织DNA测序，分析其突变或表达与患者预后的关系。结果提示：与KRAS野生型胰腺癌患者相比，KRAS突变的胰腺癌患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）均明显缩短，5年生存率降低，其中又以KRASG12D突变的患者预后最差。

03

孟庆才博士

近几年来，p53与胰腺癌基础及临床研究取得一定的进展。有研究证实突变型P53可上调PDGFRβ而促进KPC小鼠胰腺癌肝肺转移，酪氨酸激酶受体抑制剂伊马替尼通过抑制PDGFRβ从而减少胰腺癌转移发生率；此外，P53突变通过ROS堆积导致Jak2/Stat3的持续磷酸化影响胰腺癌免疫微环境，即有助于肿瘤免疫逃逸，又能激活SHH通路促进结缔组织间质增生。小样本临床研究表明，胰腺癌患者术后辅助吉西他滨化疗，突变型P53的高表达较低表达患者预后差，提示突变型P53病人存在化疗耐药；体外实验研究表明，吉西他滨联用P53抑制剂（CP-/RITA）较化疗单药能更明显的抑制胰腺癌细胞生长，促进细胞凋亡，增敏化疗作用。此外，基于p53的基因治疗（rAd?p53），在一项小样本临床研究中取得较好的预后。

现场临床医师和研究生

就目前研究热点

展开热烈讨论

现场

导师点评

倪泉兴教授对青年学生的文献汇报进行了经典而专业的点评，同时，他充分肯定了3位学生学术汇报的水平，并就给予了详细指导。他鼓励大家在胰研所攻读期间全力以赴，以饱满的热情投入到胰腺肿瘤的科研工作，不断创新，积极进取，进而成为一名优秀的胰腺肿瘤科研工作者。

虞先濬教授最后总结道：作为研究生应该有求真务实的科研精神，因此这种形式的文献阅读交流会很有意义，本次Journalclub汇报中呈现了诸多学术亮点和创新点，突出了胰腺癌研究热点，研究内容新颖丰富，基本涵盖了各个前沿研究领域，大大拓宽了学术视野和思路。鼓励更多的青年学生在胰腺肿瘤学术研究中崭露头角，为上海市胰腺肿瘤研究所的研究传承注入新鲜力量。

胰腺肝胆外科

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胰腺神经内分泌肿瘤及少见肿瘤多学科

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