第25期肝胆胰肿瘤资讯~

本期提要

早期复发性肝癌治疗如何选择？

胰腺癌防治新希望：重编程体细胞源性肿瘤疫苗

肝脏肿瘤治疗新策略：动员正常肝脏协同作战！

01

早期复发性肝癌治疗该如何选择？重复肝切除和经皮射频消融术（PRFA）是治疗早期复发性肝细胞癌（RHCC）最常用的方法，在医院的吴孟超、沈峰教授的带领下，其团队通过随机对照研究比较这两种治疗方式发现二者在总生存（OS）方面无明显差异，但部分亚组患者行手术切除获益更加明显。结果发表在《JAMAOncology》。该开放性随机研究在医院和国家肝癌中心进行，共纳入例早期RHCC患者（单发直径≤5cm；3个及以下结节，直径均≤3cm；无远处转移及血管侵犯）。患者随机1:1接受重复肝切除或PRFA。中位随访时间为44.3个月（4.3-90.6个月）。主要研究终点是OS。次要终点包括无再次复发生存（rRFS）、再次复发的模式和治疗安全性。例患者中男性例（90.0%），中位年龄53.0岁（24.0-59.0），共人完成试验。以下分析为意向治疗人群（ITT），结果显示：

1年、3年、5年OS率：重复肝切除组分别为92.5%、65.8%、43.6%；PRFA组分别为87.5%、52.5%、38.5%（P=0.17），两组差异并不显著。

1年、3年、5年rRFS率：重复肝切除组分别为85.0%、52.4%、36.2%；PRFA组分别为74.2%、41.7%、30.2%（P=0.09），两组差异并不显著。

OS及rRFS差异两组并不显著

经皮射频消融术的局部复发率（37.8%vs21.7%，P=0.04）和早期复发率（40.3%vs23.3%，P=0.04）高于重复肝切除术。但手术组并发症发生率高于消融组（22.4%vs.7.3%，P=0.）。

亚组分析显示，在肿物直径大于3cm（HR1.72，95%CI1.05-2.84）及甲胎蛋白水平大于ng/mL（HR1.85，95%CI1.15-2.96）的患者中，PRFA死亡风险显著增加。

生存获益的亚组分析最终作者认为，早期RHCC患者行再次肝切除与射频消融的生存结果虽无统计学差异，但对于直径大于3cm或甲胎蛋白水平大于ng/mL的患者，行手术肝切除可能会有更好的远期生存获益。

02

胰腺癌防治新希望：重编程体细胞源性肿瘤疫苗胰腺癌是最致命的癌症之一，且很难早期发现，因此如何预防胰腺癌的发生发展可能是改善其疾病相关死亡率的最可能实现的方法。来自郑州大学医学科学院的王尧河教授团队利用多能干细胞（iPSCs）的诱导、基因编辑和肿瘤靶向复制溶瘤病毒，开发了一种新的个体化预防和治疗性胰腺癌免疫接种方案。该研究结果发表在《ClinicalCancerResearch》。目前可以预防使用的癌症疫苗限于同种异体，这种方式不混杂了不同患者间的异质性，可能会促进肿瘤生长。而从高危个体中提取的多能干细胞可制造用于预防接种的自体肿瘤细胞。研究人员构建了一个病毒感染，重编程的体细胞源性肿瘤细胞（VIReST）机制。利用KRASG12D和p53RH肿瘤突变驱动基因原位编辑，将健康细胞的iPSCs诱导成为胰腺肿瘤细胞。为了提高疫苗的免疫原性，这些细胞被预感染了主体溶瘤腺病毒（AdV）以及巩固性的牛痘病毒（VV），然后按顺序接种给可发展成胰腺癌的KPC转基因小鼠。结果发现，KPC基因小鼠经VIReST疫苗注射后其肿瘤出现时间延迟，OS延长。KPC基因小鼠经VIReST疫苗注射后肿瘤的出现延迟，OS延长来源于iPSCs的肿瘤细胞与KPC转基因小鼠的胰腺癌细胞在抗原库中高度相关，提示个体干细胞可以提供抗原匹配的全肿瘤细胞疫苗。VIReST疫苗启动肿瘤特异性T细胞反应，导致肿瘤出现和进展的延迟，同时显著延长KPC转基因小鼠的生存期。该作用机制具有良好的耐受性并且无毒性作用。研究者认为，预感染主体溶瘤AdV以及巩固性VV的肿瘤细胞是诱导肿瘤特异性免疫的最佳方案。个体化预防接种是降低癌症发病率最有效的方法，该研究结果为开发高危人群的胰腺恶性肿瘤个体化预防性癌症疫苗提供了早期概念的验证以及技术平台的支持。

03

肝脏肿瘤治疗新策略：动员正常肝脏协同作战！近期一项由鲁汶癌症生物学中心GeorgHalder教授领导的研究表明，肝脏肿瘤周围正常组织中某些基因的激活，可产生抑制肿瘤生长的防御效果，为肝脏肿瘤的治疗提供了新的策略。该研究结果发表在《Science》。在动物实验模型中，Hippo信号通路及其两个下游效应因子YAP和TAZ转录共激活因子是肿瘤生长的驱动因素，而通过对小鼠模型的研究，研究者发现YAP和TAZ也有抑癌作用。作者通过构建表达激活的Notch受体及Akt的质粒，静脉诱导成年小鼠出现肝内胆管癌（N-Akt肿瘤）。YAP在N-Akt肿瘤周围肝细胞中的表达明显增加，相比之下，YAP在正常肝细胞中几乎检测不到。瘤周正常肝细胞存在YAP和TAZ的激活，而瘤周肝细胞YAP和TAZ的缺失会加速肿瘤的生长。相反，YAP在瘤周肝细胞中的高活化可引起原发肝癌及黑色素瘤肝转移灶的消退。此外，在野生型肝脏中肿瘤细胞的生长需要YAP和TAZ，而缺乏YAP和TAZ的肝细胞所包围的肿瘤细胞的生长不依赖YAP和TAZ。因此，肿瘤细胞的存活依赖于YAP和TAZ在肿瘤细胞及其周围组织中的相对活性，提示YAP和TAZ通过细胞竞争的机制来消灭肿瘤细胞。但类似的肿瘤抑制机制是否在人类肝脏或其他小鼠器官中起作用尚不清楚。

瘤周正常组织高表达YAP、TAZ可竞争消灭肿瘤细胞

该研究表明，不仅是免疫系统，肝脏肿瘤周围的非癌性肝细胞同样具有杀死临近肿瘤细胞的能力。当瘤周组织YAP和TAZ激活时，小鼠存活的时间明显延长，而且肿瘤负荷大大降低。该研究主要负责人Halder教授说：“虽然研究表明这种抗肿瘤机制存在，但激活的肝细胞究竟是如何导致癌细胞消失的目前还不清楚，这显然也是未来研究的重要方向。”

参考文献

[1]Xia,Y.,etal.,Long-termEffectsofRepeatHepatectomyvsPercutaneousRadiofrequencyAblationAmongPatientsWithRecurrentHepatocellularCarcinoma:ARandomizedClinicalTrial.JAMAOncol,.

[2]Lu,S.,etal.,AVirus-Infected,ReprogrammedSomaticcell-derivedTumorcell（VIReST）vaccinationregimecanpreventinitiationandprogressionofpancreaticcancer.ClinCancerRes,.[3]Moya,I.M.,etal.,PeritumoralactivationoftheHippopathwayeffectorsYAPandTAZsuppresseslivercancerinmice.Science,.（）:p.-.[4]

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