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本文刊于：世界华人消化杂志（WCJD）,,24(33):-

作者：王书昌,徐佳,邱江锋

摘要核心提要

胃癌肝转移(gastriccancerlivermetastasis,GCLM)长久以来被认为是晚期胃癌的

一部分,建议采取化疗为主的姑息性综合治疗。本文总结了手术切除、射频消融、灌注化疗等治疗对GCLM患者的效果,我们认为积极的外科治疗可使部分GCLM患者获益.但仍需严格把握治疗指征,对原发及转移病灶需选用个体化的外科治疗手段。

0引言

近年来有研究发现根治性胃癌手术同时行一期肝转移灶切除,或联合肝内病灶局部治疗技术均可显著提高患者生存期,胃癌原发病灶及肝转移病灶的处理成为提高GCLM患者预后的重要因素.。但是由于缺少足够的大样本随机对照研究佐证,目前对GCLM的治疗还存在较大争议。本文将对GCLM外科治疗的相关问题进行论述。

1影响GCLM预后的相关因素

根据转移发生的时相,可将GCLM分为同时性转移和异时性转移。但不同临床研究对同时性和异时性的定义尚不统一。Hwang等将同时性转移定义为术前或术中发现的转移,或术后一年内发现的转移灶,但Thelen等则将6mo之内发生的肝转移定义为同时性转移。参照结直肠癌及其他多数肿瘤转移时相的划分标准,目前多数文献将6mo作为异时性和同时性转移的分界线。异时性肝转移患者的预后一般好于同时性肝转移患者。此外,根据肝内转移病灶分布情况,可将GCLM分为:H1:局限于一侧肝叶的转移;H2:转移数量较少、散在两侧肝叶;H3:转移数量多且分散在两侧肝叶。H1、H2可在综合治疗同时积极行转移病灶切除,而H3患者不具备手术指征。此外,转移病灶的大小、数量以及是否合并腹膜转移等远处播散等因素,也是影响GCLM患者治疗预后及远期生存的相关因素。

2GCLM与结直肠癌肝转移的比较

如行原发病灶根治手术同时完整切除肝转移灶,结直肠癌肝脏转移(colorectalcancerlivermetastasis,CCLM)患者的5年生存率可达30%-50%。而对于GCLM,无论是手术的根治性切除率,还是术后的远期生存时间都远远低于CCLM.同为肝转移,造成二者预后巨大差异的主要因素有以下几方面：

肝脏往往是结直肠肿瘤远处转移的首发脏器,转移灶大多较局限,多为单侧肝叶的单一病灶,而且肿瘤分化较好;而GCLM原发病灶往往分化较差,且呈局部浸润性生长,容易侵犯周围脏器,而且转移病灶往往较弥散,播散至两侧肝叶,并常同时合并有远处淋巴结、腹膜转移。因此,相比结直肠癌患者,大部分胃癌患者在发现肝转移时已经失去手术机会,GCLM实际可切除的病例比例远低于预期。在Grimes等的系统回顾研究中,3.5%-11.2%经胃癌根治术后的患者发生肝脏复发转移,其中只有9.6%-25.4%的患者可进行肝脏病灶切除,而且仅0.47%-2.35%的患者可达到手术根治。而CCLM病灶可切除比例较高,通过转化治疗可将10%-30%首次诊断不可切除的转移病灶转为可切除,成为提高结直肠癌患者预后的重要因素。

其次,GCLM手术的有效性目前并无直接的循证医学证据支持,仅有部分回顾性研究证明,经过严格筛选的部分GCLM患者通过积极手术可获得生存获益。相比之下,已有大量文献支持根治性手术可极大提高CCLM患者预后,且NCCN指南已将手术列为CCLM的首选治疗方案之一。

最后,晚期胃癌对化疗药物的敏感性也远不及结直肠癌,日本JCOG研究中胃癌局限于肝内转移的患者单用全身化疗的中位生存期为7.7mo,5年生存率仅1.7%。此外,西妥昔单抗、贝伐珠单抗等靶向药物已广泛应用于晚期结直肠癌患者,其预后也明显优于胃癌患者。因此,化疗敏感性因素也很大程度影响了转化治疗在GCLM

患者中的应用。但是,由于在结直肠肝转移中,肝转移灶的积极处理成为提高患者生存期的重要因素,参考CCLM病灶的综合治疗模式,例如手术、靶向、介入治疗等,可以为GCLM治疗提供借鉴。

3原发病灶外科治疗

GCLM长期以来被认为是晚期胃癌一部分,在NCCN指南及日本胃癌指南中,肝转移患者仅在胃癌合并出血、梗阻、穿孔、减轻肿瘤负荷可改善全身症状或提高化疗敏感性时,推荐进行原发病灶姑息性手术。

早期研究结果提示胃姑息性手术的生存期不高于甚至低于单用化疗。Kunisaki等认为只有存在单一的非治愈因素,如仅存在腹腔转移灶、血行转移灶、远处淋巴转移、切缘阳性时,姑息性切除原发病灶可提高预后。但Sun等系统性回顾行姑息全胃切除的晚期胃癌患者后发现：姑息胃切除手术可显著提高M1胃癌患者生存期(HR=0.56,95%CI:0.39-0.80)。

近期研究发现姑息性胃切除联合一线化疗治疗晚期胃癌可取得显著生存获益,中位生存期可达11.7-28.0mo。其中,He等研究认为,对于无症状的晚期胃癌患者,姑息性胃切除对比一线化疗具有显著获益(中位生存期28.00movs10.37mo),并且在70岁的患者亚组中仍可得出同样结果。值得注意的是,在Kunisaki等的研究中,是否行原发病灶D2淋巴结清扫是影响手术预后的重要因素。同时有研究提示肝转移患者行原发病灶R0切除的患者,其生存率远高于R1切除。因此在行胃癌病灶手术时,术中是否需强调行原发灶D2淋巴结清扫及保证切缘阴性,同样值得思考。

对于GCLM患者,原发病灶的切除是后续治疗肝转移病灶的前提。Sun等的研究中,肝转移组行全胃姑息性切除对GCLM患者的预后有显著提高,肝转移手术组相对于非手术组HR为0.41(95%CI:0.30-0.55),且同时性肝转移患者行原发病灶切除同时行联合肝内病灶切除可使患者获得更长生存期。Li等对49例胃癌合并同时性肝转移患者的回顾性研究中,姑息性胃切除组相比单纯化疗组,前者可显著提高患者中位生存期(20.5movs9.1mo)。即使一线化疗失败后,姑息性胃切除也可作为提高生存期的积极治疗方式之一。同时越来越多的临床研究认为对晚期胃癌患者,姑息性全胃切除可提高后续系统治疗效果从而改善患者生存期。

虽然晚期胃癌行姑息性全胃切除在临床治疗中尚有争议,但根据上述结果,我们认为应该重新评估全胃切除在GCLM治疗中的意义。尤其对于转移病灶局限于肝脏的患者,切除原发病灶可以为后续肝转移病灶的治疗创造有利条件。

4肝转移灶治疗

4.1手术治疗

作为潜在可治愈转移病灶的唯一治疗措施,外科手术在处理GCLM病灶中的意义尚存巨大争议。但手术治疗在CCLM治疗中取得的满意疗效,也激发外科医生对联合肝脏切除治疗GCLM的进一步探索。

近年的系统回顾研究结果提示,GCLM患者行转移灶切除术后1年生存率36%-88%,3年生存率14%-56%,5年生存率10%-60%,中位生存期9-48mo,对比其他治疗,患者有显著获益。而且,文献报道GCLM行肝病灶切除术后30d内死亡率3.5%,与同时期因肝肿瘤行肝叶切除死亡率相仿(为4%)。因此,肝脏病灶切除可作为治GCLM的一项常规手术操作。

目前的研究主要







































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