多数胰腺癌患者在确诊时已失去手术机会,预后极差。积极的药物治疗有利于延长患者生存。以吉西他滨(GEM)为基础的化疗是当前晚期胰腺癌最主要的药物治疗。随着相关研究的快速进展,晚期胰腺癌的治疗模式也在逐渐发生着变革,从GEM单药到联合化疗,再到多种方案的序贯治疗,以及联合化疗后的维持治疗,无不给晚期胰腺癌患者带来了更多综合获益。在9月21日的CSCO百济神州专场卫星会上,中国医院刘云鹏教授基于最新研究证据,结合年美国国立综合癌症网络(NCCN)以及中国指南内容更新,向与会学者传达了晚期胰腺癌药物治疗的最新理念。

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联合方案——体能较好患者的化疗新标准

长期以来GEM单药是晚期胰腺癌的标准治疗。联合化疗对比单药化疗的突破,终结了胰腺癌的GEM单药治疗时代。

PRODIGE研究证实,相比GEM单药,5-FU+伊立替康+奥沙利铂(FOLFIRINOX)方案治疗组的总生存(OS)(11.1个月对6.8个月)和无进展生存期(PFS)(6.4个月对3.3个月)均显著延长(P值均<0.)。三药联合方案虽有效,但毒性反应也偏大,尤其是血液毒性反应发生率较高。后续的MPACT研究则探讨了白蛋白紫杉醇联合吉西他滨(AG方案)的疗效与安全性。结果显示,AG方案亦可显著延长患者OS(8.7个月对6.6个月,P<0.,图),特别是部分应用AG方案的患者,具有36个月~42个月的长期生存。安全性方面,AG方案虽也有一定神经毒性反应,但与奥沙利铂的累积毒性相比,恢复较快。研究者还发现,AG方案的神经毒性反应还与疗效相关,发生Ⅲ度外周神经毒性的患者,其生存期更长,提示AG方案的神经毒性反应可能预示着更好疗效。中国PANC-研究验证了MPACT研究的结果,研究中,亚洲人群应用AG方案的中位OS达9.3个月,ORR35%(MPACT研究23%)。

关于AG方案的疗效预测,治疗8周CA19-9的迅速下降、8周的PET缓解率也是治疗有效的预测指标。研究表明,相比GEM单药,更多采用AG方案治疗的患者在头8周出现CA19-9快速降低,也有更多获得PET代谢缓解率(72%对53%,P=0.),而这些患者的OS明显更长。

在此刘教授特别强调了白蛋白紫杉醇相比普通紫杉醇的最大优势。白蛋白紫杉醇不但能杀伤肿瘤细胞,还具有消融肿瘤基质的特殊作用。胰腺癌是目前已知基质最为丰富的肿瘤之一。肿瘤基质在肿瘤生长、转移及化疗耐药中发挥重要作用。致密的肿瘤基质可作为天然屏障,限制全身化疗药物进入肿瘤细胞内。移植瘤裸鼠模型研究显示,白蛋白结合型紫杉醇可通过消融基质,协助GEM进入肿瘤组织。与GEM单药治疗组相比,GEM联合白蛋白紫杉醇组的肿瘤体积缩小程度最佳,肿瘤微环境中的胶原纤维蛋白减少,肿瘤内的GEM药物浓度也更高。

AG方案——增加局部晚期胰腺癌的转化机会

对于无法切除的局部晚期胰腺癌,化疗仍占治疗主导,如系统治疗后显著缓解,还可考虑手术切除。AG方案的出现为局部晚期胰腺癌患者争取了更多手术机会。LAPACT研究评价了AG方案作为诱导治疗的疗效及安全性。诱导方案为白蛋白紫杉醇mg/m2+GEMmg/m2每周1次,D1,8,15,28天1个周期,共6个周期,主要终点为至治疗失败的时间(TTF)。研究显示,在诱导期间,大量患者出现CA19-9水平下降。AG诱导治疗可耐受,与已知的安全性相符,最常见的≥3度的不良事件包括中性粒细胞减少(42%),周围感觉神经病变为3.8%,多数患者的生活质量维持稳定。并且AG方案的抗肿瘤作用良好,中位TTF达8.8月(90%CI:6.67~9.82),超过研究方案设定的6.6月;中位PFS为10.8个月,预计1年OS率为72%;ORR达33%,DCR达78%;经AG诱导治疗后,15%的患者转化为可切除病例。

相比.3版NCCN指南将FOLFIRINOX方案、AG方案推荐为晚期胰腺癌的一线优选方案,.1版NCCN指南则对局部晚期胰腺癌的化疗原则进行了更新:FOLFIRINOX方案仅应用于ECOG0~1患者,而适合接受AG化疗方案的患者全身状况,由“KPS≥70”更改为“ECOG0~2”。

序贯或维持治疗初探

AG和FOLFIRINOX方案已被证实有效,鉴于FOLFIRINOX方案较高的毒性反应发生率,在临床实践中如何规划给药方案,在增进疗效的同时又减少毒副反应,是序贯治疗所关心的问题。PRODIGE37-FIRGEMAX研究评价了FIRGEMAX方案(AG序贯FOLFIRI.3,每2个月交替)在胰腺癌治疗中的可行性及有效性。研究显示,FIRGEMAX方案的毒性反应可耐受,神经毒性降低。AG和FOLFIRINOX方案序贯的法国研究显示,该序贯方案具有可接受的毒性和较高的客观有效率(ORR)64.9%,OS长达17.8个月。

随着治疗有效率的提升,维持治疗在晚期胰腺癌中的作用也日益凸显。一项随机Ⅱ期临床研究(PRODIGE35-PANOPTIMOX)比较了FOLFIRINOX方案(A组)、FOLFIRINOX+维持治疗(B组)和GEM+FOLFIRI-3每2个月交替的序贯治疗(C组)在晚期胰腺癌中的疗效。结果显示,在4个月FOLFIRINOX方案诱导化疗后,采用LV5FU2维持治疗晚期胰腺癌是可行且有效的。然而不可忽视维持治疗组(B组)的严重毒性反应率,研究者认为这可能与奥沙利铂的积累量更高相关。另项白蛋白紫杉醇联合S-1(AS方案)后采用S-1维持治疗的研究显示,该策略具有良好的有效率和耐受性,或能为晚期胰腺癌的一线治疗提供新选择。

小结

目前化疗仍是晚期胰腺癌的主要治疗方式。对于体能状态良好的患者,联合化疗可选择FOLFIRINOX方案或AG方案,但三药联合方案切记要谨慎评估;对于体能状态相对差的患者,AG方案是适合的联合方案。部分局部晚期胰腺癌患者通过化疗和或放疗可以得以转化,生存期显著延长。AG及FOLFIRINOX序贯治疗、或AG继以S-1维持治疗有一定应用前景,但还需大样本Ⅲ期研究的验证。放眼未来,胰腺癌的免疫治疗或将取得突破性进展,令人期待。

                







































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