作者：张珂诚，陈凛

单位：医院第一医学中心普通外科

我国进展期胃癌比例高，预后差。手术是胃癌患者主要的治愈性手段。微创技术设备的更新换代促进了以腹腔镜为代表的微创手术的广泛开展，微创手术也在胃癌中逐渐积累了较多的循证医学证据。进展期胃癌患者行微创手术需要术者有丰富的手术经验，而新辅助治疗后可使肿瘤消退降期，无疑有助于微创手术的开展。但是新辅助治疗后，患者常会经历组织水肿等一系列病理生理变化，这些改变或多或少会影响手术策略的选择和制定。因此，笔者结合其所在中心经验，从新辅助治疗指征、方案、手术开展难点及对策等方面进行探讨，为同道提供经验借鉴。

01

新辅助治疗指征

目前，新辅助治疗指征在全球各大指南中并不一致。在欧洲的ESMO指南中，推荐TNM分期为ⅠB期以上的可切除患者行围术期化疗。美国NCCN指南中，推荐临床分期为cT2以上患者行围术期化疗或放化疗。日本胃癌学会出版的《胃癌治疗指南》中，推荐cT2–cT4患者评估是否有肝总动脉、腹腔干、脾动脉周围单个肿大的淋巴结直径3cm或邻近2个以上淋巴结直径1.5cm，若有，则推荐患者行术前辅助治疗后再行包括腹主动脉周围淋巴结的扩大清扫。我国CSCO指南推荐cT3–4aN+M0和cT4bNanyM0即临床分期为cⅢ期和cⅣA期患者行新辅助治疗。中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的《胃癌诊疗规范（年版）》则推荐，无远处转移的局部进展期胃癌（T3/4、N+）患者接受新辅助治疗。可见，从覆盖人群来看，欧美国家新辅助治疗指征相对我国和日本更加宽泛。

02

新辅助治疗方案

新辅助治疗方案在全球亦有差异，其差异的根源在于依据了不同的临床研究。欧洲开展的临床试验主要包括MAGIC、FFCD/FNCLCC、CROSS、FLOT4-AIO、CRITICS等，日本开展了JCOG系列临床研究，中国正在开展的临床研究包括RESOLVE、RESONANCE、FOCUS等。

MAGIC研究由英国开展，纳入了Ⅱ期以上的胃癌、胃食管结合部癌和食管下段腺癌的患者，新辅助治疗组患者例接受术前3周期ECF方案+手术+术后3周期ECF方案治疗，手术组患者例仅接受单纯手术治疗，新辅助治疗组69%的患者接受了治愈性切除手术，而单纯手术组仅有66%的患者接受了治愈性切除手术；新辅助治疗组降期明显，术后T1和T2期患者分别为16%和36%、N0和N1期患者分别为31%和53%，而单纯手术组患者T1和T2期患者分别为8%和29%、N0和N1期患者分别27%和43%；新辅助治疗组和单纯手术组5年生存率分别为36%和23%，中位总体生存时间分别为24个月和20个月。

法国的FFCD/FNCLCC研究则纳入了例患者行新辅助化疗和例患者行单纯手术治疗。新辅助治疗组接受2～3周期CF方案+手术+术后3～4周期CF方案治疗。新辅助治疗组和单纯手术组治愈性手术切除率分别为87%和74%，术后T1–2患者分别为39%和29%，N0患者分别为33%和20%；新辅助治疗组和单纯手术组5年生存率分别为38%和24%。

德国的FLOT4-AIO研究则纳入了例胃癌和胃食管结合部癌患者，比较了FLOT方案和ECF/ECX方案在新辅助治疗中的应用效果，FLOT组例患者，ECF/ECX组例患者，FLOT组和ECF/ECX组R0切除率分别为84%和77%（P=0.），FLOT组R0切除率提高同时并未增加术后并发症和病死率；此外，FLOT组和ECF/ECX组术后T1分期占比分别为25%和15%、N0分期占比分别为49%和41%，2组间比较差异均有统计学意义，结果提示，FLOT方案可达到良好的肿瘤降期效果。

在英国的MAGIC研究和法国的FFCD/FNCLCC研究中，均有10%左右患者未完成术前化疗方案，有近50%的患者未完成术后化疗方案；在FLOT4-AIO研究中FLOT组和ECF/ECX组术后化疗完成率分别为46%和37%。

基于上述欧洲的临床试验结果，NCCN指南和ESMO指南均推荐基于氟尿嘧啶和铂类的三药或四药联合方案。

日本开展的JCOG、JCOG、JCOG、JCOG、JCOG等临床研究，均是小样本量单臂研究，药物方案也以基于S-1两药方案为主。因此，新辅助推荐方案多是基于S-1的两药方案。

中国正在开展的RESOLVE、RESONANCE、FOCUS等临床研究均尚无结果报道。我国CSCO指南中，Ⅱ期推荐以FOLFOX、PF、XELOX、SOX等两药方案为主。

据此而言，各大指南中推荐的新辅助方案并不一致，但多数推荐包括以氟尿嘧啶和铂类为主的方案。欧洲国家以三药或四药方案为主，而亚洲国家倾向于两药方案。不同方案间术后手术相关并发症比较并无明显差异，而对非手术相关并发症有显著影响。

03

新辅助治疗后的手术难点及对策

新辅助治疗后是否增加术后并发症是衡量安全性的重要内容。法国的FFCD/FNCLCC研究结果显示，新辅助治疗组和单纯手术组术后并发症发生率分别为25.7%和19.1%、术后死亡率分别为4.6%和4.5%，2组比较差异均无统计学意义。德国的FLOT4-AIO研究结果表明，FLOT方案治疗组和ECF/ECX方案治疗组术后并发症分别为25%和40%。笔者中心的数据显示，新辅助治疗组和单纯手术组术后并发症发生率分别为18.8%和22.2%，二者比较差异无统计学意义。国内亦有其他学者对比研究新辅助治疗后腹腔镜手术和开放手术的安全性和短期预后，结果显示，二者术后并发症率分别为15%和8.3%，差异无统计学意义。从以上临床研究看，新辅助治疗后以开放手术为主，但新辅助治疗后手术组并未比单纯手术增加术后并发症。

但是，日本的JCOG新辅助临床试验中发现新辅助治疗手术后的胰瘘发生率较高。在JCOG研究中入组的49例患者有6例（12%）术后发生了胰瘘，JCOG研究入组的48例患者中有4例（8.3%）发生了胰瘘，JCOG研究入组的49例患者有9例发生胰瘘，其中3级以上胰瘘3例（6%），究其原因，笔者认为主要有以下两方面原因：一是JCOG新辅助系列研究中都是行包括第16组淋巴结的扩大胃癌淋巴结清扫，因此，胰腺损伤概率较大；二是新辅助治疗后，患者病理、生理发生了改变，组织脆性增加，根据笔者的经验，新辅助治疗后一系列的改变包括：①胃壁黏膜层、肌层、浆膜下层、浆膜层均可能出现渗出性炎性改变；②肿瘤边缘组织呈不典型增生的细胞改变，如细胞核形态异常、空洞形成；③肿瘤细胞变性，伴有明显炎症细胞浸润及纤维化，间质细胞代替原肿瘤细胞包括淋巴细胞、浆细胞、多核细胞，上皮脱落，肿瘤纤维瘢痕化；④放化疗均有可能引起周围正常组织渗出性炎性改变，细胞壁变薄，细胞水肿。以上这些改变带来的潜在不利影响主要有：①正常组织水肿，术中渗出增加，影响手术视野；②正常组织脆性增加，易出血，止血困难，可能增加术中出血量，延长手术时间；③改变正常解剖结构，层次不清；④术中定位肿瘤可能存在困难；⑤肿瘤细胞坏死瘢痕形成，术中肿瘤破溃、穿孔、出血风险增加；⑥新辅助治疗毒副作用导致手术耐受性降低。针对上述不利影响，笔者建议，在新辅助治疗后的手术中，操作需更轻柔，清扫需更仔细，止血需更彻底，器械使用需小心，吻合口需适当加固，入组加速康复外科需谨慎实施。

目前，新辅助治疗指征主要依据肿瘤分期进行选择。MAGIC研究的数据结果显示，从分子层面进行挑选新辅助治疗患者，可能会使患者最大化获益。因此，分子分型指导下的新辅助治疗患者的选择和药物方案的选择具有广阔前景。随着微创技术的广泛开展，新辅助治疗后行微创手术的安全性和有效性也期待CLASS-03a临床研究提供循证医学数据支持。

节选自：中国普外基础与临床杂志年7月第26卷第7期

肿瘤医学论坛综合整理

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