胰腺神经内分泌肿瘤(pancreaticneuroendocrinetumor，pNET)是一种少见疾病，占全部胰腺肿瘤的2%~4%。pNET根据是否伴随相应的内分泌症状分为功能性和无功能性两类。虽然外科治疗仍是pNET最主要的治疗手段，但近年来随着对pNET发病机制的了解，生长抑素类似物、血管生成抑制剂、mTOR抑制剂等靶向药物已用于其治疗，这为pNET患者尤其是晚期患者带来了新的希望，本文就近年来pNET的诊治现状及进展作一介绍。

一、分类

pNET相对于其他胰腺肿瘤较少见，但近年来随着诊断技术的升高，其发病率逐渐升高。大部分pNET患者的发病年龄为40~60岁，男女发病率无明显差别。人类的胰岛细胞主要分为a细胞、B细胞、§细胞及PP细胞等，每一种细胞均有可能成为pNET的组织来源。无功能性pNET主要因肿瘤占位性病变产生临床症状，占40%~60%;功能性pNET常因分泌过多的内分泌激素而产生相关的临床症状，占40%～55%。常见的功能性pNET包括胰岛素瘤和胃泌素瘤，其余的功能性pNET较为罕见，包括生长抑素瘤、胰高糖素瘤、血管活性肠肽瘤等。

1.胰岛素瘤：一般位于胰腺，是发生在胰腺的最常见的功能性神经内分泌肿瘤，发病率为(1~3)人/万，发病年龄多为50—60岁，女性多于男性。胰岛素瘤多为良性，恶性较少，10%为多发，5%~10%为多发性内分泌肿瘤I型相关胰岛素瘤。

2.胃泌素瘤：在我国的发病率居胰腺神经内分泌肿瘤的第3位，低于胰岛素瘤和无功能性胰岛细胞瘤。胃泌素瘤常为单发性，恶性者多见，90%以上的促胃液素瘤发生于“胃泌素瘤三角”，即以胆囊管与胆总管交汇处为上点，十二指肠第二、三部分接合部为下点，胰腺颈体接合部为中点所围成的三角形区域。

3.无功能性pNET(nonfunctioningpancreaticneuroendocrinetumor，NF-PNET)：以胰头部多见，恶性比例超过50%，部分有局部侵犯与远处转移，但其5年存活率仍有30%-44%，预后明显好于胰腺导管腺癌。

二、临床表现

pNET的具体临床表现与不同激素所发挥的作用有关。

1.胰岛素瘤：是最常见功能性pNET，由于大量胰岛素的分泌致中枢神经系统的糖供应不足，临床表现多与神经性低血糖相关。患者多记忆力减退、行为改变，可有一过性的意识消失。Whipple三联征(空腹低血糖发作、血糖浓度2.78mmol/L和口服或静脉注射葡萄糖后症状迅速缓解)有助于胰岛素瘤的诊断。

2.胃泌素瘤：发病率仅次于胰岛素瘤，表现为卓-艾综合征，即高胃泌素血症、腹泻及反复发作的消化道溃疡，较易伴发穿孔及消化道出血。

3.血管活性肠肽瘤：罕见，主要表现为血管活性肠肽导致的大量分泌性腹泻，以及伴发的低钾血症。

4.胰高血糖素瘤：罕见，其恶性者多见，最具特征性的表现为周期性发作的坏死性游走性红斑，多见于受摩擦部位。

5.NF-PNET:与功能性pNET组织学上无明显差异，其具有产生内分泌激素特性，但不引起典型临床表现，虽病程进展缓慢，但因临床上发病隐匿，缺乏与激素过度分泌相关的特异症状，多体检或出现压迫症状时发现，就诊时肿瘤常已较大。主要表现为肿瘤生长导致的占位症状，包括黄疸、腹痛、腹胀等。

三、临床诊断

通过临床症状及血液生化指标、激素水平测定、生长抑素受体显像(somotostatinreceptorscintgraphy，SRS)等检查，可对多数pNET进行诊断。影像学检查主要有CT、MRI、超声内镜等，可对原发肿瘤定位，为手术提供病灶范围等信息，但有时对于较小的pNET定位诊断较困难，增强CT是最常用的定位诊断方法，我们采用改良多层螺旋CT胰腺双期增强扫描，定位准确率和灵敏度分别达到95.1%和94.4%。且对肿瘤大小判断更为准确，对于手术治疗起到了重要的指导作用。超声内镜亦是有效的诊断方法，灵敏度可达90%以上，且可经超声内镜引导下行细针穿刺活组织检查，以明确病理诊断。术中超声对于较小及多发的胰岛素瘤的定位至关重要，配合术中扪诊，准确率几乎可以达到%。许多pNET高表达生长抑素受体，生长抑素受体显像在多数生长抑素高表达的pNET中诊断价值较大，SRS较其他定位诊断相比能更好地评估患者的全身其他部位是否也有多发的pNET病灶，同时其可以测定生长抑素受体表达水平，为基于生长抑素类似物的治疗方案提供信息。PET主要用于诊断恶性程度高的神经内分泌肿瘤，以及了解肝脏等其他器官的播散情况。

四、治疗

(一)手术治疗

与胰腺外分泌肿瘤相比，pNET的手术切除率高，术后效果较好。目前手术仍是唯一具有治愈可能的治疗手段，多数接受根治性切除手术的患者具有较好的预后。不同的pNET类型，手术方式的选择亦有不尽相同之处。

对于胰岛素瘤，位置表浅，最大径较小，距离主胰管较远的肿瘤，首选摘除术，但如果肿瘤较大，距离主胰管较近，术中手术不当会造成胰管损伤，引起术后短期即出现胰漏，远期由于胰管的狭窄可引起胰腺炎反复发作;胰体尾部距离主胰管较近的肿瘤或多发肿瘤，可采取胰体尾切除术，术中根据脾脏血供情况决定是否保留脾脏;但对于肿瘤最大径大、可疑恶性的肿瘤，不推荐保留脾脏。胰头和钩突部的巨大肿瘤或多发肿瘤，可行保留十二指肠的胰头切除、保留幽门的胰头十二指肠切除或胰十二指肠切除术;为了减少患者手术创伤，对于可以行肿瘤摘除术或胰体尾部多发肿瘤的pNET，可考虑行腹腔镜手术。来自梅奥诊所的一项Meta分析结果显示，与例开腹行胰岛素瘤摘除、胰体尾切除术患者相比，另外例经腹腔镜进行同类手术的患者的出血量、手术时间、住院时间、治愈率方面差异均无统计学意义，但腹腔镜手术组的胰漏发生率略高于开腹手术组(24%比11%，因此，需要加强术前和术中超声的准确定位并配合丰富的手术经验，才能减少腹腔镜手术并发症的发生率。

对于胃泌素瘤患者，术式的选择依赖于术前对肿瘤的定位，术中应首先对“胃泌素瘤三角”进行探查，并纵行切开十二指肠降部，进一步直视下进行探查。胰头部表浅、单发的肿瘤可行肿瘤摘除术，如肿瘤较深、有浸润性表现则应行胰十二指肠切除术，胰体尾的单发肿瘤应行胰体尾切除术，同时存在多发胰腺胃泌素瘤和十二指肠胃泌素瘤的患者，可实施胰十二指肠切除术。不论采用何种术式，均应行区域淋巴结清扫。Bartsch等回顾性分析了48例因胃泌素瘤手术患者的临床资料，发现进行系统性淋巴结清扫的患者比选择性或未进行淋巴结清扫的患者对生物化学疗法的反应要好，而且进行系统性淋巴结清扫的患者预后要好于未行系统行淋巴结清扫患者。胰十二指肠切除术加区域性淋巴结清扫被认为是胰头部胃泌素瘤的标准术式。胃泌素瘤的手术由于术中多需要进行十二指肠切开探查，且多有淋巴结转移，因此一般并不适合行腹腔镜手术。

对于NF-PNET，如无明显手术禁忌证均应积极手术治疗，年NCCN指南中指出，术式的选择依据肿瘤的大小、部位决定，如肿瘤最大径2cm，则根据部位不同，行肿瘤摘除术、胰十二指肠切除术，胰体尾切除术或胰腺节段切除术，可以附加或不附加淋巴结清扫，但如果肿瘤最大径2cm，则恶性可能性较大，需行胰十二指肠切除术或胰体尾切除+脾切除术，且必须加以淋巴结清扫。Lee等对77例中位肿瘤最大径为1.Ocm的NF-PNET患者随访观察45个月，发现肿瘤大小没有增大，疾病无进展，而与其对比的接受手术的另外56例NF-PNET患者均出现不同程度的胰漏等并发症，因此认为偶然发现、最大径1.0cm、无症状，在综合考虑手术风险、肿瘤部位和患者伴发疾病后，可以密切临床观察。

恶性pNET患者，确诊时发生肝脏多发转移的比例为50%~85%。多项研究结果表明，切除肝脏转移灶有利于患者的预后和生存质量的提高，pNET的肝转移灶生长较缓慢，患者死亡常由胰腺原发灶生长所致，而非肝转移灶本身，且复发后转移灶仍多位于肝脏内，可争取再次手术。目前常规处理策略是切除胰腺原发病灶、周围转移淋巴结及肝脏表面转移灶，对不能切除的肝脏转移灶，应行肝动脉栓塞、外科减瘤、射频消融、化疗、靶向治疗等综合治疗。如完全切除原发灶及肝脏转移灶后，5年存活率可达60%~80%，如未切除病灶，5年存活率仅20%~30%。当肿瘤巨大或受患者身体状况的限制时，原发灶与肝转移灶可分期切除。有研究结果发现，如先行原发灶切除，再二期切除肝脏，肝脓肿的发病率明显升高。因此，建议先行肝转移灶切除术，再二期行原发灶切除术。对于肝脏双叶的转移灶，可以分期先以手术、射频消融等处理较小病灶，之后再进行较大转移灶的切除。

(二)药物治疗

PENT对放化疗药物均不甚敏感，长期以来对于进展期PNET-直缺乏有效的药物治疗，但近几年来对于PNET的发生发展机制有了进一步深入研究，也出现了效果较好的临床药物，但其效果仍需大规模、较长时间的临床检验。目前临床上对于PNET的主要治疗药物有以下几种。

1.生长抑素类似物：主要有奥曲肽等，主要用于缓解症状，是否具有抗肿瘤作用仍存在争议。而对于SRS检查呈高摄取的患者可以选择多肽受体靶向放疗作为二线治疗手段。

2.舒尼替尼(Sunitinib)：是一种口服的、多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂，抑制血管内皮生长因子受体VEGFRl~3、PDGFR、干细胞生长因子等，产生直接的抗肿瘤和抗血管形成的效应。上市初期主要用于晚期转移性肾癌与甲磺酸伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤的治疗。近年一项随机双盲临床三期试验研究巾，例患者随机分为治疗组与对照组，治疗组给予Sunitinib(37.5mg/d)和最佳支持治疗，对照组则给予安慰剂和最佳支持治疗。此项研究旨在评测患者在疾病扩散或恶化前的生存时间，即无进展生存期。研究结果显示，治疗组和安慰剂组的中位无进展生存期分别为11.4个月和5.5个月(P0.05)。基于这些研究结果，年美国食品与药品监督管理局已批准Sunitinib治疗晚期、分化好的PNET。

3.mTOR：肿瘤细胞分化、血管生长和细胞代谢的关键调节因子，近年发现其在PNET的发生发展过程巾发挥了重要作用。mTOR抑制剂数年前已被用于晚期肾癌、淋巴瘤等肿瘤的治疗。近年一项前瞻、双盲、安慰剂对照的三期临床试验研究中，共入组了例进展期中低分化的PNET患者，随机分为治疗组例(依维莫司10mgd和最佳支持治疗)与对照组例(安慰剂和最佳支持治疗)，结果显示两组的中位无进展生存期分别为11.0个月与4.6个月(P0.05)，依维莫司降低了65%的疾病进展风险，疾病控制率分别为77.7%和52.7%。基于此，年美国食品与药品监督管理局已批准依维莫司用于治疗治疗进展期的PNET。

五、小结

pNET的治疗应首选外科治疗。大部分PNET生长缓慢，手术切除率明显高于胰腺导管腺癌，即使有肝转移，亦不是手术的绝对禁忌证。外科手术应尽量遵循根治性原则，对于进展期及有远处转移的pNET，应积极争取合并切除转移灶并联合靶向药物治疗，提高患者的生存质量，改善患者的预后。

参考文献略

作者：张太平李建赵玉沛

来源：中华外科杂志年9月第52卷第9期

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