作用于血液及造血器官的药物

一:按瀑布学说

血液通过3条通路发生凝固：

①内源性通路，是指完全靠血浆内的凝血因子逐步使因子x激活，从而发生凝血的通路；

②处源性激活通路，即被损伤的血管外组织释放因子Ⅲ所发动的凝血通路。

③共同通路，即从受内或外通路激活的因子X开始，到纤维蛋白形成的过程。

二:抗凝血药(anticongulanis）

是通过影响凝血因子，从而阻止血液凝固过程的药物，临床主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。

三:凝血酶间接抑制药

㈠肝素

肝素(heparin)因最初得自肝，故名。目前肝素多自猪肠黏膜和猪，牛肺脏中提取。

肝素为D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸及D-葡糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸酯，其分子量为5-30kDa.平均分子量约12kDa。

肝素存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞史，具强酸性。

肝素是带大量阴电荷的大分子，不易通过生物膜，口服不被吸收，常静脉注射给药。

60%集中于血管内皮，大部分经肝脏单核-巨噬细胞系统的肝素酶分解代谢，肝素降解产物或原形经肾排出。

肝素抗凝活性t1/2因给药剂量而异，静脉注射U/kg、U/kg，U/kg，抗凝活性t。分别为1、2.5和5小时。

肺气肿、肺栓塞及肝、肾功能严重障碍患者，t1/2明显延长。

在体内，体外肝素均有强大抗凝作用。静脉注射后，抗凝作用立即发生，可多种凝血因子灭活。

静脉注射后10分钟内血液凝固时间及部分凝血酶时间（APTT)均明显延长，对凝血酶原时间影响弱。

作用维持3-4小时，肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ）。

AT-Ⅲ是凝血酶及因子ⅩⅡ，XIa，IXa，Xa等含丝氨酸残基蛋白酶的抑制剂。

它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合.形成AT-Ⅲ-凝血酶复合物而使酶灭活。肝素可加速这一反应达千倍以上。

在肝素存在时，肝素分子与AT-Ⅲ结合后，使AT-Ⅲ构型改变，活性部位充分暴露，并迅速

与因子Ⅱa、Xa、IXa、XIa，Ka纤溶酶等结合，并抑制这些因子。

肝素通过AT-Ⅲ灭活因子Ⅱa，Xa，IXa时，必须同时与AT-Ⅲ和这些因子结合。

而低分子量肝素灭活因子Xa时，仅须与AT-Ⅲ结合。

一旦肝素-AT-I-凝血酶复合物形成，肝素从复合物上解离，再与另一分子AT-Ⅲ结合而反复利用。

AT-Ⅲ-凝血酶复合物则被单核-巨噬细胞系统所消除。

除抗凝作用外，肝素还具有以下作用：

①使血管内皮细胞释放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL发挥调血脂作用。

②抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用。

③抑制血管平滑肌细胞增殖，抗血管内膜增生；

④抑制血小板聚集。

1.血栓栓塞性疾病

主要用于防治血栓形成和栓塞，如深静脉血栓、肺栓塞和周围动脉血栓栓塞等，防止血栓的形成和扩大。

2.弥散性血管内凝血（DIC）

用于各种原因引起的DIC，如脓毒血症、胎盘早期剥离，恶性肿瘤溶解等所致的DIC。

这是肝素的主要适应证。

早期应用，可防止因纤维蛋白和凝血因子的消耗而引起的继发性出血。

3.防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成

心肌梗死后用肝素可预防高危患者发生静脉血栓栓塞性疾病，并预防大块前壁心肌梗死患者发生动脉栓塞。

4.体外抗凝

如心导管检查、体外循环及血液透析等。

1，出血

是肝素的主要不良反应，表现为各种黏膜出血、关节腔积血和伤口出血等。应仔细观察患者，控制剂量及监测凝血时间或部分凝血酶时间(partialthromboplastintime，PTT)，使PTT维持在正常值（50-80秒)的1.5-2.5倍，可减少这种出血的危险。

肝素常致老年妇女和肾衰竭患者出血。肝素轻度过量，停药即可。

如严重出血，可缓慢静脉注射硫酸鱼精蛋白。是强碱性蛋白质，带有正电荷。与肝素结合成稳定的复合物而使肝素失活，解救。

每1.0-1.5mg的鱼精蛋白可使U的肝素失活，但每次剂量不可超过50mg。

2，血小板减少症

发生率可达5%。一般是肝素引起的一过性血小板聚集作用所致，多数发生在用药7-10天，与免疫反应有关。

可能因肝素促进血小板因子4(PF4）释放并与之结合，形成肝素-PF4复合物，后者再与特异性抗体形成PF4-肝素-IgG；复合物，引起病理反应所致。停药后约4天可恢复。

3，其他

偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。长期应用可致骨质疏松和骨折。孕妇应用可致早产及死胎。

肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用。

（二）

低分子量肝素LMWH是指分子量低于6.5kDa的肝素。主要对Xa发挥抑制作用。

依诺肝素

本品为第一个上市的LMWH，分子量为3.5-5.0kDa，系从猪小肠黏膜制得的肝素苯甲基酯再经碱性解聚制备而成。

依诺肝素对抗因子Xa与因子Ⅱ活性比值为4以上，具有强大而持久

的抗血栓形成作用。临床主要用于深部静脉血栓、外科手术和整形外科(如膝、髋人工关节更换手术)后静脉血栓形成的防治。

血液透折时防止体外循环发生凝血。与普通肝素比较，本品抗凝剂量较易掌握，不良反应轻，作用持续时间长。

较少出现出血，如发生意外静脉注射或大剂量皮下注射可引起出血加重，可用鱼精蛋白1mg对抗依诺肝素Img的抗因子IIa及部分（最多60%)抗因子Xa的活性。

偶见血小板减少，严重出血。禁用于对本品过敏、严重肝、肾功能障碍患者。

其他LMWH的药理作用、临床应用和不良反应均与依诺肝素相似。但应注意，由于LMWH来源和制作方法不同，分子量和硫酸酸化程度各异，药动学参数及剂量范围也不同，故临床应用的剂量存在一定差异，并注意出血等不良反应。

二、凝血酶抑制药

凝血酶是最强的血小板激适剂。根据药物对凝血酶的作用位点可分为：

①双功能凝血酶抑制药，如水蛭素可与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合；

②阴离子外位点凝血酶抑制药，仅能通过催化位点或阴离子外位点与凝血酶结合，发挥抗凝血酶作用。

阿加曲班

阿加曲班为精氨酸行生物。阿加曲班与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维蛋白凝块的形成，使某些凝血因子不活化，抑制凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用，最终抑制纤维蛋白的交联，并促使纤维蛋白溶解。

本品T1/2短，治疗安全范围窄，且过量无对抗剂，需监测APTT(部分凝血活酶时间)，使之保持在55-85秒之间，本品与阿司匹林合用于临床，采用使APTT平均延长1.6倍的剂量并不延长出血时间，此剂量易耐受，无不良反应，但还需继续观察。

本品还可局部用于移植物上，以防血栓形成。

水蛭素

是水蛭睡液中抗凝成分，含65个氨基酸残基，分子量约为7kDa。是强效，特异的凝血酶抑制剂。

它以1:1分子比直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解功能，因此抑制纤维蛋白的生成，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌。从而抑制血栓形成。

现已用基因重组水蛭素，作用与天然水蛭素相同。重组水蛭素和水蛭素口服不被吸收，静脉注射后进入细胞间隙，不易透过血脑屏障，主要以原形经肾脏迅速排出。

香豆素类

香豆素类(coumarins)是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服吸收后参与体内代谢发挥抗凝作用。故称口服抗凝药。

常用双香豆素（dicoumarol)、华法林（苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素(新抗凝）等。体外无效，起效慢，作用时间长。

香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素K在肝由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用。

维生素K是γ-羧化酶的辅酶，其循环受阻则影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、VII、IX、X的前体、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的γ-羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。

对已经y-羧化的上述因子无抑制作用。因此，香豆素类体外无效，在体内也须在原有的凝血因子II，VII、IX、X、抗凝血蛋白C和S耗竭后才发挥抗凝作用。

因子Ⅱ、VII、IX、X、抗凝血蛋白C及S的t1/2分别为50、6、24、36、8及30小时。故香豆素类口服后至少需经12-24小时才出现作用，1~3天达高峰，维持3-4天。

华法林口服后吸收快而完全，其钠盐的生物利用度几乎为%，吸收后99%以上与血浆蛋白结合，表观分布容积小。

tpeak2-8小时，但药物效应的tpeak比达峰时间长。可通过胎盘屏障。主要在肝中代谢，最后以代谢物形式由肾排出，t1/2约40小时。作用维持2-5天。

双香豆素口服吸收慢且不规则，吸收后几乎全部与血浆蛋白结合，因此，与其他血浆蛋白结合率高的药物同服时，可增加双香豆素的游离药物浓度，使抗凝作用大大增强，甚至诱发出血。

双香豆素分布于肺、肝、脾及肾，经肝药酶羟基化失活后自尿中排出。醋硝香豆素大部分以原形经肾排出。

主要口服用于防治血栓栓塞性疾病如心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞。

这是华法林的常规应用，接受心脏瓣膜修复手术的患者需长期服用华法林；

髋关节手术患者应用可降低静脉血栓形成发病率。本类药物作用时间较长，但显效慢，作用过于持久，不易控制。

防治静脉血栓和肺栓塞一般采用先用肝素后用香豆素类维持治疗的序贯疗法。与抗血小板药合用，可减少外科大手术，风湿性心脏范、人工瓣膜置换术后的静脉血栓发生率。

应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出血，应密切观察。华法林能通过胎盘屏障，可引起出血性疾病。而且华法林可影响胎儿骨骼和血液蛋白质的γ—羧化作用。

影响胎儿骨骼正常发育，孕妇禁用。应用这类药物期间必须测定凝血酶原时间，一般控制在18-24秒(正常为12秒)较好，并据此调整剂量。

如用量过大引起出血时，应立即停药并缓慢

静脉注射大量维生素K或输新鲜血。罕见“华法林诱导的皮肤坏死”，通常发生在用药后3-7天内。

阿司匹林、保泰松等使血浆中游离香豆素类浓度升高，抗凝作用增强。

降低维生素K生物利用度的药物或各种病理状态导致胆汁减少均可增强香豆素类的作用。

广谱抗生素抑制肠道产生维生素K的菌群，减少维生素K的生成，增强香豆素类的作用。

肝病时，因凝血因子会成减少也可增强其作用。肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等能加速香豆素类的代谢，降低其抗凝作用。

第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药

一:纤维蛋白溶解药

纤维蛋白溶解药可使纤维蛋白溶酶原（又称纤溶酶原）转变为纤维蛋白溶酶（又称纤溶酶）。

纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓，故又称血栓溶解药。

链激酶（streptokinase)

是由C族β-溶血性链球菌培养液中提得的一种蛋白质，分子量约为47KDa。现用基因工程技术制备重组链激酶（rSk)。

其溶解血栓的机制是与内源性纤维蛋白溶酶原结合成复合物。并促使纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶迅速水解血栓中纤维蛋白，导致血栓溶解。

由于链激酶可水解栓子中纤维蛋白、降解纤维蛋白溶酶原和因子V及因子VII。所以链激酶不应与抗凝血药或抑制血小板聚集药合用。

主要用于治疗血栓栓赛性疾病。静脉注射治疗动静脉内新鲜血栓形成和栓塞，如急性肺栓塞和深部静脉血栓。

冠脉注射可使阻塞冠脉再通，恢复血流灌注，用于心肌梗死的早期治疗。

不良反应为引起出血，注射局部可出现血肿。严重出血可注射对羧基苄胺对抗。

禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压患者。也可见皮疹、药热等过敏反应，静脉注射过快可致低血压。

尿激酶（UK）

尿激酶是从人尿中分离而得到的类似胰蛋白酶的丝氨酸蛋白水解酶，由两条多肽链组成，分子量分别为20kDa及34kDa，肽链间以一条双硫键连接。

尿激酶可直接激活纤维蛋白溶酶原，将其分子中的精氨酸-罐氨酸56l间的肽健断裂而转变为纤溶酶，发挥溶血栓作用。

纤溶酶裂解血块表面上纤维蛋白，也可裂解血液中游离的纤维蛋白原。

进入血液中的尿激酶可被循环中的纤溶酶原激活剂的抑制物（PAI）所中和，但连续用药后PAI很快耗竭。

产生的纤溶酶可被血液中a—抗纤溶酶（a-AP）灭活，故治疗效果不佳，需大量尿激酶使PAI和a-AP耗竭，才能发挥溶栓作用。

尿激酶血浆t1/2约16分钟，作用短暂，适应证和不良反应及禁忌证同链激酶。尿激酶无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激酶过敏者。

阿尼普酶

又称茴香酰化纤溶酶原—链激酶激活剂的复合物。是链激酶以l：1分子比例与人赖氨酸-纤溶酶原形成的复合物，为第二代溶栓药，分子量约kDa。

纤维蛋白溶酶原的活性中心与一个酰基（对位茴香酰）可逆性结合而被封闭。

药理作用

阿尼普酶进入血液后弥散到血栓含纤维蛋白表面，通过复合物的赖氨酸纤溶酶原活性中心与纤溶蛋白结合，缓慢脱掉乙酰基后，血栓上纤维蛋白表面的纤溶酶原变为纤溶酶而发溶解血栓的作用。

有一定潜伏期，但不影响与纤维蛋白的结合力，因此有溶栓选择性。

与链激酶比较，阿尼普酶的优点有：1，在体内被缓慢活化，可静脉注射。静脉注入可增加与纤溶蛋白结合量，同时在血中不受a2-抗纤溶酶的抑制。2，本品与赖-纤溶酶原形成的复合物较易进入血凝块与纤维蛋白结合，而谷-纤溶菌原要降解为赖-纤溶酶原才能结合到纤维蛋白上，因此，很少引起全身性纤溶活性增强，故出血少。

临床应用

用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率，亦可用于其他血栓性疾病。

不良反应

可导致长时间血液低凝状态。出血常发生在注射部位或胃肠道，亦有抗原性。发生与链激酶类似的变态反应。

阿替普酶

组织型纤溶酶原激活剂（t—PA)为人体内生理性纤溶酶原激活剂。主要由血管内皮细胞合成并释放入血循环，含有个氨基酸。t-PA最初由人子宫和黑色瘤细胞培养液中分离提取，现已用基因工程方法生产人重组t-PA(rt-PA)，即阿替普酶。

其溶栓机制是激活内源性纤溶酶原转变为纤溶酶。t-PA在靠近纤维蛋白—纤维蛋白溶酶原相结合的部位，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶。

这种作用比激活循环中游离型纤溶酶快数百

倍。因而不产生应用链激酶时常见的出血并发症。t—PA主要在肝中代谢。t1/2约5分钟。

阿替普酶主要用于治疗急性心肌梗死、肺栓塞和脑栓塞，使阻塞血管再通率比链激酶高，

且不良反应小，是较好的第二代溶栓药。

同类溶栓药还有西替普酶和那替普酶等。

瑞替普酶等为第三代溶栓药，是通过基因重组技术，改良天然溶栓药的结构，提高选择性溶栓效果，半衰期延长，减少用药剂量和不良反应。

瑞替普酶有以下优点：1，溶栓疗效高，生效快，耐受性好；2生产成本低，给药方法简便，不需要按体重调整给药剂量。临床主要用于急性心肌梗死患者，常见不良反应有出血、血小板减少症，有出血倾向患者慎用。

二，纤维蛋白溶解抑制药

氨甲苯酸

氨甲苯酸又称对羧基苄胺，结构与赖氨酸类似，能竞争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血的作用。

PAMBA的生物利用度为70%、t1/2为60分钟。主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血等，因这些脏器及尿内存有较大量纤维蛋白溶酶原激活因子。

对癌症出血，创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无止血效果。

PAMBA不良反应少，但应用过量可致血栓，并可能诱发心肌梗死。

氨甲环酸（AMCHA，凝血酸）作用及用途与PAMBA相同，但较强。

第三节抗血小板药

抗血小板药又称血小板抑制药，即具有抑制血小板黏附，聚集以及释放，阻抑血栓形成等功能的药物。

根据作用机制可分为：

①抑制血小板花生四烯酸代谢的药物，如阿司匹林。

②增加血小板内c—AMP的药物，如前列环素衍生物；

③抑制ADP（血板诱导物）活化血小板的药物：④GPIIb/IIIa受体阻断药；

⑤凝血酶抑制药。

一、推制血小板花生四烯酸代谢的药物

（一）还氧酶抑制药

环氧酶抑制药抑制花生四烯酸转化为PGG2，和PGH2，从而使血小板TXA2合成减少。非甾体类抗炎药阿司匹林及吲哚美辛等作用机制相似，作用强度和持续时间有差异。

阿司匹林

阿司匹林（aspirin)又称乙酰水杨酸，低剂量(40-80mg)即可抑制血小板聚集，作用持续5-7天，血小板内存在COX-1和TXA2合酶，能催化生成PGG2和PGH2，进而合成TXA2。

血管内皮存在COX-1和PGI2合酶，能催化生成PGI2。阿司匹林与COX-1活性部位多肽链位丝氨酸残基的羟基结合使之乙酰化，不可逆地抑制COX—1的活性，COX-1不能与花生四烯酸结合，从而抑制血小板和血管内膜TXA2的合成，发挥抗血小板作用。

血小板的寿命仅8-11天，且与血管内皮相比无蛋白质合成能力，不能合成新的COX-1，只有待新生的血小板进入血循环后才有COX-1活性。

阿司匹林在较大剂量(0.3g）时也能抑制血管内皮PGI2活性而减少PGI2的合成。

小剂量阿司匹林可显著减少TXA2水平，而对血管内皮的COX-1的抑制作用仅持续1-5天。固对PGI2的合成无明显影响。

阿司匹林对胶原、ADP、抗原抗体复合物以及某些病毒和细菌引起的血小板聚集都有明显的抑制作用，可防止血栓形成。

阿司匹林能部分拮抗纤维蛋白原溶解导致的血小板激活，还可抑制t—PA的释放。

临床应用

阿司匹林是抗血小板药中应用最广泛的药物。

1.预防应用——阿司匹林小剂量应用可预防慢性稳定性心绞痛、心肌梗死的一级和二级

预防，脑梗死、脑卒中或短暂性脑缺血发作后脑梗死的二级预防，预防瓣膜修补术或冠脉搭桥术后的血栓形成。

2.治疗——冠状动脉硬化性心脏病如心绞痛、心肌梗死和缺血性脑血管病如急性脑卒中，短暂性脑缺血发作等。能减少缺血性心脏病发作和复发的危险，也可使一过性脑缺血发作患者的卒中发生率和死亡率降低。

（二)TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药

TXA2合酶抑制药可抑制TXA2的形成，导致环内过氧化物(PGG2、PGH2）蓄积，从而促PGl2生成。从药理学角度，具有阻断TXA2受体和抑制TXA2合酶双重作用的制剂会有更高的疗效。

利多格雷是强大的TXA2合酶抑制药。

二，增加血小板内c-AMP的药物

双嘧达莫

双嘧达莫又称潘生丁

双嘧达莫对胶原、ADP、肾上腺素及低浓度凝血酶诱导的血小板聚集有抑制作用，在体内外均有抗血栓作用。还可延长缩短了的血小板生存时间。

其作用机制：

①抑制的磷酸二酯酶活性，增加细胞内cAMP含量；

②增加血管内皮细胞PGI2生成和活性；

③激活腺苷活性，进面激活腺苷酸环化酶活性，使cAMP增多；

④轻度抑制血小板的环氧酶，使TXA2合成减少。

主要用于防治血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后、缺血性心脏病、脑卒中和短暂性脑缺血发作，防止血小板血栓形成。还可阻抑动脉粥样硬化早期的病变过程。

不良反应有胃肠道刺激以及由于血管扩张引起的血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等。

三:抑制ADP活化血小板的药物

噻氯匹定

噻氯匹定能选择性及特异性干扰ADP介导的血小板活化，不可逆地抑制血小板聚集和黏限。作用缓慢，口服给药3-5日见效，5-6天作用达高峰，停药后可持续作用10天。

作用机制

①抑制ADP诱导的a颗粒分泌（a颗粒含有黏联蛋白、纤维酶原、有丝分裂因子等物质)，从而抑制血管壁损伤的黏附反应。

②抑制纤维蛋白原与受体结合。噻氯匹定抑制ADP诱导的血小板膜GPIIb/Ⅲa受体复合物与纤维酶原结合位点的暴露，因而抑制血小板聚集。

③拮抗ATP对腺苷酸环化酶的抑制作用，所以噻氯匹定是血小板活化、黏附和a-颗粒分泌的抑制药。

主要用于预防脑卒中，心机梗死及外周动脉血栓性疾病的复发，疗效优于阿司匹林。

不良反应

有血栓性血小板减少性紫癜，中性粒细胞减少、腹泻，骨髓抑制等。同类药物氯吡格雷的抗血小板的性质与作用机制与噻氯匹定相似，但作用较强，不良反应较噻氯匹定为少。

四，血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体阻断药

ADP、凝血酶、TXA2等血小板聚集诱导药引起血小板聚集最终的共同通路都是暴露血小板膜表面的糖蛋白Ⅱb/IIIa受体。

当血小板激活时，GPIIb/Ⅲa受体就被释放并转变为具有高亲和力状态，暴露出新的配体诱导的结合位点。GPIIb/Ⅲa受体的配体有纤维酶原和血管性血友病因子(vWF)及内皮诱导因子，如糖蛋白和玻璃体结合蛋白。

血小板之间借助于纤维酶原、vWF因子、纤维连接蛋白等配体联结在一起，形成聚集。已知引起血小板聚集的黏附蛋白大多含有RGD(精-甘·天冬氨酸)序列，也是GPIIb/IIIa受体特异性的识别、结合位点。

GPIIb/Ⅲa受体拮抗剂阻碍血小板同上述配体结合。抑制血小板聚集。阿昔单抗是较早的PGIIb/Ⅲa受体单克隆抗体，抑制血小板聚集作用明显，对血栓形成、溶栓治疗防血管再闭塞有明显治疗作用。

第四节促凝血药

维生素K

维生素K广泛存在于自然界、基本结构为甲萘醌。植物性食物如苜蓿中所含的是维生素K1，由腐败鱼粉所得及肠道细菌所产生者为维生素K2。

二者均为脂溶性，需胆汁协助吸收。维生素K3、维生素K4为人工合成品，二者皆为水溶性，不需胆汁协助吸收。

维生素K是r-羧化酶的辅酶。主要作用是参与肝合成凝血因子II，VII，IX，X，抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S等的活化过程。

促进这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端第10个谷氨酸残基的r-羧化作用，使这些因子具有活性，与Ca2+结合，再与带有大量负电荷的血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。

缺乏维生素K时，肝脏仅能合成无凝血活性的凝血因子II，VII，IX，X，抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S，导致凝血障碍，凝血酶原时间延长而致出血。

维生K3微量脑室注射有明显镇痛作用，此作用可被纳洛酮拮抗，且维生素K3和吗啡镇痛作用有交叉耐受现象。

主要用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、新生儿出血等患者及香豆素类、水扬酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血者，亦可用于预防长期应用广谱抗菌药继发的维生素K缺乏症。

维生素K毒性低，静脉注射维生素K1速度快时，可产生面部潮红、出汗，血压下降。甚至发生虚脱。一般以肌内注射为宜。维生素K3和维生素K4常致胃肠道反应，引起恶

心、呕吐等，较大剂量可致新生儿、早产儿溶血性贫血、高胆红素血症及黄疸，对红细胞缺乏葡萄糖6-磷酸脱氢酸（G6PD）的特异质者也可诱发急性溶血性贫血。肝功能不良者应慎用。

第五节抗贫血药及造血细胞生长因子

一、抗贫血药

循环血液中红细胞数和血红蛋白量低于正常称为贫血。根据病因及发病机制的不同可分为由铁缺乏所致的缺铁性贫血，由叶酸或维生素B12缺乏所致的巨幼红细胞性贫血和骨髓造血功能低下所致的再生障碍性贫血。

对贫血的治疗采用对因及补充疗法，缺铁性贫血可补充铁剂，巨幼红细胞性贫血补充叶酸或维生素B12。

铁剂

铁是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素系统、电子传递链主要的复合物，过氧化物酶及过氧化氢酶等的重要组成部分。因此，铁缺乏时可导致贫血。

正常成年男子体内铁的总量约为46mg/kg，女子约为30mg/kg。正常人对铁的需要量因不同年龄和生理状态而有差别，在正常情况下，由于身体很少排泄或丢失铁，而代谢后释放的铁仍可被利用。

固成年男子和绝经后的妇女，每日从食物中只需补偿每天所丢失的1mg铁就够了。但在生长、发育时期的婴儿，儿童，青少年和孕妇，铁的需要量都增加。

铁的吸收部位主要在十二指肠及空肠上段。无机铁以Fe2+形式吸收。Fe3+很难吸收，络合物的铁的吸收率大于无机铁，凡能将Fe3+还原为Fe2+的物质如谷胱甘肽及能与铁离子络合的物质（如氨基酸、枸檬酸、苹果酸等）均有利于铁的吸收。

因而，临床上常用口服补铁剂有硫酸亚铁，枸橼酸铁铵和富马酸亚铁和右旋糖酐铁等注射铁剂。

铁是红细胞成熟阶段合成血红素必不可少的物质。吸收到骨髓的铁，吸附在有核红细胞膜上并进入细胞内的线粒体，与原叶啉结合，形成血红素。后者再与珠蛋白结合，形成血红蛋白。

治疗失血过多或需铁增加所致的缺铁性贫血，疗效极佳。对慢性失血（如月经过多、痔疮出血和子宫肌瘤等）、营养不良、妊娠、儿童生长发育所引起的贫血，用药后一般症状及食欲迅速改善，网织红细胞数于治疗后10-14天达高峰，血红蛋白每日可增加0.1%~0.3%，4-8周接近正常。为使体内铁贮存恢复正常，待血红蛋白正常后尚需减半量继续服药2-3个月。

铁制剂刺激胃肠道引起恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻等，Fe3+较Fe2+多见。

此外，也可引起便秘，这可能是因Fe2+与肠蠕动生理刺激物硫化氢结合后，减弱了肠蠕动所致。

小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎症状，可有呕吐、腹痛、血性腹泻，甚至体克、呼吸困难、死亡。

急救措施以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁。

叶酸

食物中叶酸和叶酸制剂进入体内被还原和甲基化为具有活性的5-甲基四氢叶酸。进入细胞后，5-甲基四氢叶酸作为甲基供给体使维生素B12转成甲基B12，而自身变为四氢叶酸。

后者能与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内多种生化代谢，包括：

①嘌呤核苷酸的从头合成；

②从尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（dTMP）；

③促进某些氨基酸的互变，当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，其中最为明显的是dTMP合成受阻，导致DNA合成障碍，细胞有丝分裂减少。由于对RNA和蛋白质合成影血较少，使血细胞RNA：DNA比率增高，出现巨幼红细胞性贫血，消化道上皮增殖受抑制，出现舌炎，腹泻。

叶酸用于治疗各种巨幼红细胞性贫血。由于营养不良或婴儿期、妊娠期对叶酸的需要量增加所致的营养性巨幼红细胞性贫血，治疗时，以叶酸为主，辅以维生素B12。效果良好。

叶酸对抗药甲氨蝶呤、乙氨嘧啶等所致的巨幼红细胞性贫血，因二氢叶酸还原酶受抑制，四氢叶酸生成障碍，故需用甲酰四氢叶酸钙治疗。

此外，对缺乏维生素B12所致的“恶性贫血”，叶酸仅能纠正异常血象，而不能改善神经损害症状。故治疗时应以维生素B12为主，叶酸为辅。对缺铁性贫血则无效。

维生素B12

维生素B12为含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。钴原子带有各种配体，如一CN、-OH、-CH,和5-脱氧腺苷基，因而有氰钴胺、羟钴胺、甲钻胺和5-脱氧腺苷钴胺等维生素B12同类物。体内具有辅酶活性的维生素B12为甲钴胺和5-脱氧腺苷钴胺。

药用的维生素B12为氰钴胺和羟钴胺，性质稳定。

维生素B12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。

维生素B12主要用于治疗恶性贫血，亦与叶酸合用治疗各种巨幼红细胞性贫血。也可作为神经系统疾病（如神经炎、神经萎缩等）、肝脏疾病（肝炎、肝硬化）等的辅助治疗。

可致过敏反应，甚至过敏性休克，不宜滥用。不可静脉给药。

第五节造血细胞生长因子

促红素（EPO），又称红细胞生成素。

第六节血容量扩充药

大量失血或大面积烧伤可使血容量降低，严重者可导致休克。迅速扩充血容量是治疗低血容量性休克的基本疗法。除全血和血浆外，也可应用人工合成的血容量扩充药。理想的人工合成血容量扩充剂应能维持血液胶体渗透压，作用持久，无毒性，无抗原性。

右旋糖酐

右旋糖酐为高分子化合物，是葡萄糖的聚合物。依聚合的葡萄糖分子数目的不同，分为不同分子量的产品，临床上常用的有中分子量和低分子量及小分子量的。

右旋糖酐分子量较大，能提高血浆胶体渗透压，从而扩充血容量，维持血压。

作用强度与维持时间依中、低、小分子量而逐渐降低。

低、小分子量右旋糖酐阻止红细胞和血小板集聚及纤维蛋白聚合，隆低血液黏滞性，并对凝血因子Ⅱ有抑制作用，从而改善微循环。右旋糖酐具渗透性利尿作用。

各类右旋糖酐主要用于低血容量性休克，包括急性失血、创伤和烧伤性休克。低分子和小分子右旋糖酐改善微循环作用较佳，用于中毒性、外伤性及失血性休克，可防止休克后期DIC。

也用于防治心肌梗死，心绞痛、脑血栓形成、血管闭塞性脉管炎和视网膜动静脉血栓等。

偶见过敏反应如发热、荨麻疹等。偶见血压下降、呼吸困难等严重反应。连续应用时，制剂中的少量大分子右旋糖酐蓄积可致凝血障碍和出血。

禁用于血小板减少症，出血性疾病、血浆中纤维酶原低下等。心功能不全和肺水肿及肾功能不佳者慎用。

另外一章:影响自体活性物质的药物

1，5-羟色胺作用于心血管系统，可引起血压的三相反应，①短暂的降低，②持续数分钟血压升高，③长时间低血压。

2，5-羟色胺受体拮抗药噻庾啶。

3，目前已发现组胺受体有H1，H2，H3和H4四种亚型。组胺作用于H3受体。

4，H2效应，刺激胃液分泌，扩张血管。

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长按







































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