第V期

王晶石

首都医科医院血液科副主任医师

专家简介：女，长期从事噬血细胞综合征的基础和临床工作，近年作为项目组主要成员参与了国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京市科委科技计划、首都医学科研发展基金等课题的具体实施工作。迄今，以第一作者发表中、英文核心期刊论文10余篇

1疾病背景介绍

噬血细胞综合征(Hemophagocyticsyndromes,HPS)：又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticlymphohistocytosis,HLH)

一种由遗传性或获得性免疫调节异常导致的过度炎症反应综合征

主要表现：发热、肝脾肿大、全血细胞减少

根据致病原的不同，HLH分为原发性和继发性

积极寻找潜在的疾病，但仍有一部分患者原因不明

HLH-方案仍是目前治疗的主要依据，但仍有部分患者复发，特别是原因不明HLH患者。

脾脏：

拥有大量重要的免疫细胞及免疫因子，是体内最大的淋巴器官

特异性和非特异性免疫防御功能，能产生淋巴细胞和合成大量抗体

清除血循环中衰老的细胞和微生物抗原，从而帮助维持机体内环境的稳定性

血液病中脾脏可为病变器官，在疾病的发生发展中起重要作用

HLH的发病本质目前认为是机体细胞免疫调节系统失控所致的细胞因子风暴

因此，我们推测脾切除可能通过调整体内炎症及抗炎症因子水平达到控制HLH的作用！

2患者和方法

回顾性分析自年6月至年3月，医院血液科收治的19例不明原因复发噬血细胞综合征接受脾切除术的患者

患者特征

不明原因HLH

HLH94/04方案治疗缓解后复发

挽救治疗后未达到完全缓解患者

因各种原因不能接受异基因造血干细胞移植

通过一系列检查，包括PET/CT、HLH相关基因检测和淋巴结活检等除外感染、风湿免疫系统疾病、恶性肿瘤（特别是淋巴瘤）和原发性噬血细胞综合征。

记录患者临床特征和实验室检查结果。

3诊断标准

诊断标准参照：HenterJI,etal.PediatrBloodCancer.;48(2):-所列标准

4疗效评估

完全缓解（Completeresponse，CR）：临床症状消失，且所有体征和实验室异常均恢复正常

部分缓解（Partialresponse，PR）：2种以上的临床表现或实验室指标部分改善：

sCD25、铁蛋白或甘油三酯至少下降25%；

对于中性粒细胞计数（absoluteneutrophilcount，ANC）小于0.5×/L的患者，ANC至少%上升至0.5×/L以上。对于ANC在0.5-2×/L的患者，ANC至少%上升至5×/L以上；

对于ALT高于U/L的患者，ALT至少下降50%；

噬血现象消失；

有意识改变的难治性中枢神经系统HLH患者的意识水平恢复正常。

3.无效（NR）：不能达到部分缓解标准

5结果

下图为患者、治疗方案及结局情况

男13例，女6例

年龄17-63岁，平均年龄35.2±16.2岁

19例患者（%）均有发热、二系以上血细胞减少和肝功能异常；18例患者（94.7%）存在脾脏肿大；14例患者（73.7%）存在凝血功能障碍；10例患者（52.6%）淋巴结或骨髓发现噬血现象

19例患者在脾切除术前部分缓解（PR）12例；无效（NR）7例

脾脏PET-CT表现与脾脏病理结果显示：

1.脾脏大小：

18例患者PET-CT提示脾脏增大

1例PET-CT提示脾脏不大患者脾脏病理为脾淤血

2.脾脏放射性分布：

8例患者脾脏放射性分布增高，其中6例脾脏病理诊断为淋巴瘤。其中3例患者脾脏放射性不均匀增高，脾脏病理均为弥漫大B细胞淋巴瘤。

11例患者脾脏放射性分布未见异常，其中1例脾脏病理为T细胞淋巴瘤

脾切除术并发症

主要并发症：感染和出血

2例患者脾切除术后出现严重肺部感染，1例患者经过抗感染治疗后好转，1例患者术后3天因肺部感染并发呼吸衰竭死亡

1例患者术后出现手术伤口创面广泛渗血，经过大量补充血小板、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等止血治疗未见好转，加用Ⅶ因子后好转

缓解时间、生存时间、死亡原因

19例患者中1例失访，18例可评估

7例患者根据脾脏病理诊断淋巴瘤，接受化疗后完全缓解（CR）4例，部分缓解（PR）1例，无效（NR）2例

11例非淋巴瘤患者脾切除术后持续治疗2至3月后停止治疗，完全缓解（CR）5例，部分缓解（PR）4例，无效（NR）2例

中位随访25月（范围3-79月）

11例存活，7例死亡，5例患者死于原发病，1例死于脾切除后肺部感染，1例患者切脾后18月复发，行HLA不全相合异基因造血干细胞移植，死于移植并发症

12月和36月PFS分别为48%和24%,

12月和36月OS分别为57%和25%，中位生存时间22月

淋巴瘤相关HLH与非淋巴瘤相关HLH生存时间比较无明显差异（p0.05）

6讨论

原发脾脏淋巴瘤（Primaryspleniclymphoma，PSL）

DasGupta等人定义PSL为淋巴瘤只累及脾和脾门淋巴结

PSL是非常少见的，占非霍奇金淋巴瘤的不到1%，PSL合并HLH更是非常罕见的

PSL最常见的临床表现是脾肿大，脾切除是PSL的诊断基础和主要治疗方式

本研究19例HLH患者中7例（36.8%）脾脏病理诊断为淋巴瘤，提示一部分原因不明复发HLH患者原发病因可能为PSL，脾切除术具有诊断和治疗意义

淋巴瘤相关噬血细胞综合征(LAHS)浅表淋巴结肿大并不多见，较多为结外侵犯，深部组织器官常有累及，脾为LAHS最常累及部位。

本研究中19例患者均行PET-CT检查

18例患者PET-CT提示脾脏增大，1例PET-CT提示脾脏不大患者脾脏病理为脾淤血

8例患者脾脏放射性分布增高，其中6例脾脏病理诊断为淋巴瘤

3例患者脾脏放射性不均匀增高，脾脏病理均为弥漫大B细胞淋巴瘤

11例患者脾脏放射性分布未见异常，其中1例脾脏病理为T细胞淋巴瘤

提示如果PET-CT示脾脏增大，放射性分布增高，特别是不均匀增高，则非常可能为脾脏淋巴瘤

脾切除术作为一种新的HLH挽救治疗方法目前还没有大规模报道，均为个案报道

–Imashuku等人报道了5例进行脾切除术的儿童HLH患者，HLH患者脾切除后出现短暂疗效

Li-JuanZhang等人报道一例56岁男性HLH患者CHOP方案治疗无效，给予脾切除治疗后HLH缓解

一些文章在动物实验描述了脾切除术与炎性因子之间的关系

ZhangBJ等人在大鼠研究了脾切除可降低卒中引起的炎症反应，脾切除术后脑组织中T细胞、中性粒细胞和巨噬细胞数量下降，促炎性细胞因子，例如IL-1B，和TNF-a水平下降，而抗炎症因子IL-10在脑组织中升高

ChuW等人研究了外伤性脑损伤后行脾切除术可下调MAPK-NF-κB信号通路?Chuang等报道EBV－T／NK淋巴瘤NF-κB信号激活与高细胞因子血症和不良预后相关

推测脾切除后下调NF-κB信号通路，抑制高细胞因子血症，可能是其治疗HLH的机制

本研究中19例患者中12例为非淋巴瘤相关HLH患者，可随访的11例完全缓解（CR）5例，部分缓解（PR）4例；5例完全缓解患者长期无病存活，其中一例17岁男性HLH至今已无病存活57月；结果提示脾切除后取得CR的患者似乎长期预后更好

本研究中11例（61.1%）存活，7例（38.9%）死亡，主要的死亡原因为原发病；结果提示脾切除可能是这种疾病的一种有效治疗手段

此外，HLH患者脾切除术风险较其它疾病患者明显增加，故本研究中所有HLH患者在脾切除术前均经过HLH的挽救治疗使疾病尽量达到部分缓解，以降低手术风险；HLH患者脾切除术后主要并发症为感染和出血，脾切除术前应尽量控制患者感染，纠正出凝血障碍以降低手术风险！

7结论

脾切除术可能是原因不明的难治性成人HLH患者的一种新的有效的诊断和治疗方法；

仍需要进一步的研究确定脾切除术在这种疾病的价值和机制！

参考文献：

　　　　　　

声明

本文内容为“医心医玉”







































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