胃癌术后辅助放疗的利与弊

本文原载于《中华胃肠外科杂志》年第10期

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，中国更是胃癌大国。根治性手术是其唯一的治愈手段，但因胃癌患者临床症状不典型以及缺乏有效的筛查手段，就诊时多数患者已为局部晚期，获得R0切除者不足一半[1]。从而导致我国胃癌患者的总体预后欠佳，5年生存率仅27.4%[2]。D2淋巴结清扫术是胃癌根治术中淋巴结清扫的标准术式，但受到技术条件、技术水平及术后护理经验等多方面条件限制，并非所有的医疗中心都能完成D2淋巴结清扫术。因此，肿瘤局部复发仍是治疗失败的常见原因，复发率高达20%~40%[3,4]。所以，术后同步放化疗对于肿瘤未能切除干净、或者淋巴结清扫不足的患者，是弥补手术不足的有效措施，其作用主要在于通过降低局部区域复发率而改善患者的生存[5,6]。而对于D2淋巴结清扫术后是否需要辅助放疗，目前还未达成一致意见。前瞻性研究的亚组分析结果显示，放疗对于有淋巴结转移的患者可能有益[7,8]。

近些年，随着治疗方法的不断改进和治疗理念的不断更新，胃癌的治疗模式也随之产生了变化。从开始的单一手术，到手术加术后辅助放化疗，再到近年的术前新辅助放化疗，胃癌患者的生存情况逐步得到改善。而放疗技术也从常规二维放疗（2D）发展到三维适行放疗（3D-CRT），再到调强放疗（IMRT）和以调强放疗为基础的容积弧形放疗（VMAT）及螺旋断层放疗（TOMO）等，从而进一步降低了治疗不良反应，提高了患者的生活质量。下面从胃癌术后放疗的疗效与毒性两方面来谈谈胃癌辅助放疗的利与弊。

一术后辅助放疗在胃癌综合治疗中的作用

术后放疗由手术性质、范围和淋巴结清扫程度等来决定如何实施。随着同步放化疗疗效的肯定，术后单纯放疗已逐步被术后同步放化疗取而代之。

1．R0切除、D0~D1淋巴结清扫术后的同步放化疗：

美国INT的研究结果表明，在R0切除和D0~D1淋巴结清扫术后进行同步放化疗相较于单纯手术，可提高患者3年无复发生存率（RFS）（49%比32%，P0.）和总生存率（OS）（52%比41%，P=0.）[9]。该研究于年发表的10年随访结果仍然证明，术后放疗对提高RFS和OS有显著而持久的作用，其原因可能是术后放疗降低了患者的局部复发率，从而改善了患者的总体生存[10]。

由于这个研究中90%的病例为D0~D1淋巴结清扫术，因此，NCCN指南依据此研究，将术后同步放化疗纳入为局部晚期（T3~T4N0M0或anyTN+M0）胃癌D0或D1清扫术后的标准治疗[6]。

此外，多个Meta分析和来自美国SEER数据库的大宗病例分析结果也明确显示，相比于术后化疗，术后放疗更能提高无病生存率（DFS）以及局部区域控制率甚至OS[11,12,13,14]。

2．R0切除、D2淋巴结清扫术后的同步放化疗：

自荷兰研究15年随访结果公布后，D2淋巴结清扫术逐渐被广泛推荐为可手术切除局部进展期胃癌的标准术式[15]。但D2淋巴结清扫术后同步放化疗能否带来生存获益尚未明确。韩国的一个前瞻性三期研究共纳入90例Ⅲ~Ⅳ期D2术后患者（因入组缓慢提前关闭），结果显示，术后同步放化疗组5年无局部区域复发率（LRFS）较单纯化疗组明显提高，5年RFS两组差异无统计学意义；其亚组分析显示，Ⅲ期患者LRFS获益更为明显（93.2%比66.8%，P=0.）[16]。韩国ARTIST是第一个对比胃癌D2手术后同步放化疗与辅助化疗疗效的研究，XP组接受6个周期的XP化疗（卡培他滨加顺铂），XP/XRT/XP组接受2个周期XP化疗序贯45Gy放疗（同步卡培他滨）再加2个周期XP化疗；在患者队列中对无病生存（DFS）和OS进行相关性分析；年该研究7年的结果显示，对于Lauren分型中的肠道亚型，XP/XRT/XP组的DFS明显延长（HR=2.，95%CI：1.36~6.，P=0.7）[7,8]。虽然这些只是亚组分析结果，但对我们亦有所提示：淋巴结有转移及肠型胃癌患者，即使已经接受D2手术，也可能从同步放化疗中获益。值得注意的是，ARTIST研究中将近60%为ⅠB和Ⅱ期（AJCC/UICC6版分期）的患者，较好的预后可能削弱了术后放疗的作用。为此，ARTIST-Ⅱ研究正在招募的研究对象为术后病理有淋巴结转移的胃癌患者，其结果让我们拭目以待。

为了继续探讨术后同步放化疗在胃癌术后辅助治疗中的作用，目前，由欧洲发起的CRITICS国际多中心三期研究正在进行中[17]。针对可切除的胃癌，患者术前完成ECC方案（表阿霉素、顺铂和卡培他滨）3周期化疗后行胃癌根治术和淋巴结清扫（D1+），术后随机分为化疗组（继续完成3个周期ECC）和放化疗组（45Gy，同步XP方案）。主要研究终点是OS，次要研究终点是DFS、不良反应发生情况和健康相关生活质量（HRQL），同时进行疗效预测和复发风险评估的基因相关检测。研究预期5年OS从40%提高至50%，入组患者例。

总之，D2淋巴结清扫术后，辅助化疗是标准治疗方案，辅助放疗是否有效，目前暂缺乏前瞻性研究证据。但对于有淋巴结转移及肠型胃癌患者，辅助放疗可能带来生存获益。

3．R1和R2切除术后的同步放化疗：

如果术后肿瘤有镜下（R1）或肉眼残存（R2），其辅助放疗的治疗原则有别于根治性手术后。因此类患者预后明显比R0切除者差，通常在研究中属于姑息治疗的研究范畴，总体治疗原则也是从局部晚期不可切除的胃癌中借鉴。

一系列研究结果表明，胃癌R1或R2切除术后，通过同步放化疗，患者可以获得生存期的延长。在胃癌NCCN指南中，术后同步放化疗也是R1或R2术后的标准治疗[18,19,20,21,22]。

作为一种有效的局部治疗手段，辅助放疗可部分弥补手术无法将肿瘤切除干净所带来的遗憾。依托放疗新技术以及化疗新药物的飞速发展，通过同步放化疗及放疗同步加量技术的组合，对于提高这部分患者的疗效是可能且可行的。但我们还需要更多的前瞻性临床研究证据的支持。

二胃癌术后辅助放疗的不良反应

1．放疗技术和照射靶区的演变：

INT的研究结果确定了术后同步放化疗在具有高危因素胃癌患者辅助治疗中的积极作用。但是，从放疗技术上来看，该研究使用的均为简单的二维技术（2D），且照射野范围大，导致了较大的治疗相关毒性，使41%和32%的患者发生了3度和4度不良反应，并最终造成17%的患者终止治疗，说明患者对大范围的常规放疗耐受性较差[9]。当然，该研究始于20世纪90年代，治疗条件有限，3D-CRT或IMRT还未像现在这样广泛应用。到了21世纪初，韩国ARTIST研究中，开始了2D到3D-CRT的应用转变，同时靶区照射也依据既往研究证据将残胃排除于射野范围之外[8]。因此，该研究中，3度和4度非血液学不良反应发生率仅为1%~12%，明显低于INT。虽然3度和4度血液学不良反应发生率（中性粒细胞减少为40.7%~48.4%）较高，但是ARTIST研究辅助治疗强度更大，同步放化疗组放疗实施前后均需做辅助化疗，而INT的放化疗组则无化疗的设计。这也可以解释ARTIST研究中较高的血液学毒性发生率。到了年，来自中国的对比D2术后同步放化疗与单纯化疗的多中心随机对照研究中，使用了更为先进的IMRT技术，同步放化疗组的5年DFS显著优于化疗组，且3度和4度非血液学毒性反应发生率低于3%，严重白细胞降低的发生率仅为7.5%[23]。

由此可见，在现代飞速发展的影像技术及临床研究进展的支持下，通过精准的放疗技术，照射精确的靶区，成为有效缓解胃癌放疗不良反应的方法。随着D2手术的广泛应用，放疗方面也应该与时俱进，积极开展D2术后局部区域复发规律的研究，优化靶区勾画范围，以便更有效地提高治疗增益比。

2．放疗技术与不良反应：

目前较常用的先进放疗技术，如VMAT和TOMO等，均是以IMRT为基础发展而来的。相较于既往的2D或3D-CRT，IMRT可依据肿瘤的大小、不同的放疗处方剂量等进行调节，产生更佳的靶区剂量分布：即在给与靶区更高照射剂量的同时，更好地避开肿瘤中间或凹陷处的重要组织器官，达到尽可能的保护周围正常组织的目的，从而降低放疗不良反应。已有多个放射物理方面的研究表明，IMRT在靶区剂量分布和正常组织器官受量等方面优于2D或3D-CRT，特别对于肾脏或肝脏的保护[24,25,26]。因此，有条件的医疗单位，应利用IMRT或比之更先进的VMAT和TOMO等放疗技术的剂量学优势，来减轻放射线带来的不良反应。

当然，放化疗中不良反应的发生除了与放疗技术的实施密切相关以外，放疗剂量、同步化疗方案的选择和靶区范围大小等，都是其重要的影响因素。从表1可以看出，如果使用多药联合的同步化疗方案，将明显增加不良反应发生率并降低研究计划的完成率[27]。因此，同步化疗药物方面，还是建议使用氟尿嘧啶（5-FU）或其衍生物卡培他滨、替吉奥单药为宜。

三术后放疗的应用前景术后放疗在胃癌领域的研究尚处于探索之中。已有的研究表明，接受小于D2根治术或R1、R2切除的局部晚期胃癌患者应常规进行术后同步放化疗，D2根治术后则需根据情况，选择淋巴结有转移、肠型或有其他高危预后不良因素的患者进行放疗。目前，应用比较成熟的同步化疗药物主要是5-FU或其衍生物卡培他滨、替吉奥；选择联合化疗方案需谨慎，必须严密观察放疗中及疗后不良反应的发生情况。

总之，术前或术后的辅助治疗已被证实可以为胃癌患者带来更好的疗效。对于那些局部晚期、无法保证进行R0切除和D2根治术的患者，术前同步放化疗和新辅助化疗可以提高肿瘤完全切除的概率。而癌症基因组图谱研究计划（TheCancerGenomeAtlaspilotprogram）报道的胃癌分子分型，将来有可能纳入到新的癌症分期标准中，其与肿瘤预后和治疗敏感性的关联也在进一步研究中[31]。因此，局部晚期胃癌患者术前放化疗与分子生物学的结合应用，应该是未来的研究趋势。

参考文献（略）

（收稿日期：-08-05）

（本文编辑：卜建红）

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