病例3

　　病史摘要

　　陈XX，男，27岁，糖尿病史4年，诊断为2型糖尿病，口服二甲双胍缓释片0.5gtid，未控制饮食，空腹血糖可控制在9mmol/L左右，餐后在11mmol/L左右，后因血糖控制不佳，改为口服二甲双胍0.25gtid，瑞格列奈0.5mgtid，空腹血糖可控制在8mmol/L左右，未监测餐后血糖，近4年体重减轻约25kg。有糖尿病家族史。

　　查体：身高cm，体重90kg，BMI30.1kg/m2。肥胖体型，心肺腹未有明显异常，双下肢无浮肿，双足背动脉搏动正常。

　　实验室检查：全血糖化血红蛋白10.4%，糖化白蛋白24.56%；馒头餐试验：空腹及餐后2h血糖分别为9.92mmol/L、17.56mmol/L；空腹和餐后2h胰岛素分别为8.72mIU/L、23.55mIU/L；空腹及餐后2hC肽分别为2.51ng/ml、4.60ng/ml。

　　讨论

　　该患者为青年男性，糖尿病病程较短，胰岛功能尚可，但其体型肥胖，考虑其血糖高以胰岛素抵抗为主，联合应用二甲双胍及瑞格列奈，血糖控制不佳。

　　根据年《中国2型糖尿病防治指南》，在一线药物治疗效果欠佳的情况下，考虑使用二线药物或三线药物治疗，其中胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类药物、胰岛素均可使体重增加，该患者为肥胖2型糖尿病患者，不宜选用以上药物。

目前最新应用于临床的GLP-1受体激动剂具有促胰岛素分泌、保护胰岛细胞功能、抑制食欲、降低体重和增加胰岛素敏感性作用。GLP-1受体激动剂与胰岛素相比，具有明显的减重优势，且不会导致低血糖。

目前已应用于临床治疗2型糖尿病的GLP-1受体激动剂主要有艾塞那肽(Exenatide)及利拉鲁肽(Liraglutide)两种：

艾塞那肽与天然GLP-1具有53%同源性，可以激活GLP-1受体并且不易被体内的DPP-4降解，一次皮下注射后可在体内持续作用12h，每天注射2次即可有效控制血糖；

利拉鲁肽与人GLP-1有97%的同源性，由于其分子结构中第34位赖氨酸被精氨酸取代，并在C-16上附加了一个酰基链，因而也不易被DPP-4降解，且持续时间更长，称为GLP-1类似物，1天1次皮下注射可达到降糖目的。

两种药物降糖机制主要是通过刺激胰岛B细胞分泌胰岛素、抑制A细胞分泌胰高血糖素，从而有效地控制血糖水平；同时，又能够延缓胃排空和肠蠕动，增加饱腹感，减少食物的摄入，延迟营养物质的吸收，有效地降低体重。

LEAD系列研究对利拉鲁肽单药治疗及联合应用疗效进行了充分研究，证实了其在控制血糖和减轻体重方面的显著疗效。Inoue等应用利拉鲁肽治疗肥胖2型糖尿病患者的研究发现，利拉鲁肽在短期内就可改善内脏型肥胖，抑制食欲，减轻体重。一项例肥胖2型糖尿病患者应用利拉鲁肽治疗的双盲、随机对照研究显示，利拉鲁肽组体重比安慰剂组明显减轻(1.2mg组，P=0.；1.8～3.0mg组，P＜0.)，利拉鲁肽组与奥利司他组比较，利拉鲁肽剂量为1.2mg、1.8mg、2.4mg、3.0mg时体重分别减轻4.8kg、5.5kg、6.3kg、7.2kg，而奥利司他组仅减轻4.1kg，由此可见利拉鲁肽的减重效果显著，且与剂量呈正相关。

　　根据该患者病史特点，给予二甲双胍0.5gtid联合利拉鲁肽注射液皮下早饭前1次注射0.6mg的降糖治疗方案，3d后空腹血糖控制在6mmol/L。随访2个月，空腹血糖4mmol/L，餐后6mmol/L，体重下降10kg。

病例4

　　病史摘要

　　赵XX，男，39岁，因饮食量增加、运动减少、体重增加16年入院，患者体重最高达kg，糖尿病史4年，年3月开始使用精蛋白生物合成人胰岛素30R，早34IU，晚32IU降糖治疗，空腹血糖控制在7.0mmol/L左右，餐后血糖控制在8.0mmol/L左右。治疗过程中体重从kg增加至kg，年12月加服盐酸二甲双胍1.0gbid，空腹血糖12.44mmol/L，体重降至kg。有糖尿病家族史。

查体：血压/72mmHg，身高cm，体重kg，BMI33.8kg/m2，腰围cm，臀围cm，体型肥胖，心、肺未见异常，双下肢无浮肿，双足背动脉搏动正常。睡眠呼吸监测显示：患者合并睡眠呼吸暂停综合征。

实验室检查：甘油三酯7.3mmol/L，全血糖化血红蛋白测定7.4%；g馒头餐实验，空腹：血糖6.54mmol/L、胰岛素18.9mIU/L、C肽3.03ng/ml；餐后1h：血糖14.16mmol/L、胰岛素74.2mIU/L、C肽7.62ng/ml；餐后2h：血糖12.3mmol/L、胰岛素62.9mIU/L、C肽8.77ng/ml。

　　讨论

　　根据该患者病史，其体重增加与其饮食、运动密切相关，该患者糖尿病史较短，胰岛素用量较大，血糖控制不佳，然体重却继续增加，g馒头餐实验显示胰岛功能尚可，因此考虑其糖尿病发病主要因其肥胖引起，若减轻体重可有效控制血糖。

目前减轻体重的方式主要有饮食控制及体育运动、药物、代谢手术。其中效果最明显的为代谢手术。近期，一项关于胃肠手术与传统药物治疗2型糖尿病的研究显示了代谢手术在治疗2型糖尿病上的优越性，该研究选取了60例年龄在30～60岁之间，BMI≥35kg/m2的2型糖尿病患者，随机分组给予胃旁路手术、胆胰转流术及单纯的药物治疗，进行为期2年随访结果显示，胃旁路手术组和胆胰转流术组糖尿病的治愈率分别为75%、95%，而药物治疗组没有患者的糖尿病得到治愈，其全糖化血红蛋白下降也不如手术组显著。Philip等关于肥胖合并糖尿病的手术治疗与药物治疗的随访观察也进一步证实了胃肠手术在治疗糖尿病上的优势。

年ADA在《2型糖尿病治疗指南》中已正式将代谢手术列为治疗肥胖2型糖尿病的措施之一，年IDF也承认代谢手术可作为治疗肥胖伴有2型糖尿病的方法。同年，中华医学会糖尿病学分会及外科学分会一致认为代谢手术是治疗伴有肥胖的2型糖尿病患者的手段之一。

据统计，外科手术治疗后可以使80%的肥胖症合并2型糖尿病患者的血糖、胰岛素、糖化血红蛋白长期处于正常水平，恢复患者胰岛素敏感性，改善胰岛功能。其治疗糖尿病的主要机理可能为：①摄食减少，能量摄取减少与糖代谢负荷降低；②降低患者的体重，减少由于单纯性肥胖的脂肪堆积所造成的胰岛素抵抗；③胃肠道重建后改变了肠-胰岛素轴激素的分泌，从而改善糖代谢。

年《中国2型糖尿病防治指南》推荐的手术方式有腹腔镜下可调节胃束带术(LAGB)和胃旁路术(LRYGB)两种，其中胃旁路术是目前糖尿病治愈率最高的代谢手术，可达80%以上。

虽然如此，代谢手术仍只对糖尿病病程较短、具备一定胰岛功能的肥胖患者效果较好。年《中国2型糖尿病防治指南》对代谢手术的适应证做了如下规定：

①BMI≥35kg/m2的有或无合并症的2型糖尿病亚裔人群，可考虑行减重/胃肠代谢手术；

②BMI30～35kg/m2且有2型糖尿病的亚裔人群中，生活方式和药物治疗难以控制血糖或合并症时，尤其具有心血管风险因素时，减重/胃肠代谢手术应是治疗选择之一；

③BMI28.0～29.0kg/m2的亚裔人群中，如果合并2型糖尿病，并有向心性肥胖(女性腰围＞85cm，男性＞90cm)且至少额外符合2条代谢综合征标准：高甘油三酯、低HDL-C水平、高血压。对上述患者也可考虑手术治疗；

④对于BMI≥40kg/m2或≥35kg/m2并伴有严重合并症，且年龄≥15岁、骨骼发育成熟、按Tanner发育分级处于4或5级的青少年，在患者知情同意下，LAGB或RYGB也可考虑为治疗选择之一；

⑤对于BMI25.0～27.9kg/m2的2型糖尿病患者，应在患者知情同意下进行手术，严格按研究方案进行。但是这些手术的性质应被视为纯粹只作为伦理委员会事先批准的试验研究的一部分，而不应广泛推广；

⑥年龄＜60岁或身体一般状况较好，手术风险较低的2型糖尿病患者。手术禁忌证应严格把握，像1型糖尿病患者、胰岛B细胞功能明显衰竭的2型糖尿病患者、妊娠糖尿病、合并精神疾病的患者及有外科手术禁忌证者均不能手术。

不光对手术适应证要严格把握，对手术的近期并发症(如出血、吻合口瘘、吻合口溃疡、感染、深静脉血栓等)及远期并发症(营养不良、胃倾倒综合征、胆石症、残端胃癌等)应密切随访观察。

该患者糖尿病史较短，BMI33.8kg/m2，甘油三酯高，合并有睡眠呼吸暂停综合征，胰岛功能较好，行手术治疗更有利于患者血糖控制及减轻体重。经评估后，于我院行胃旁路减肥术，术后停用降糖药物，血糖正常。其术后血糖、HbA1c、体重变化如表1。

患者在随访1年时，化验结果显示血总蛋白低于正常，腹部超声示胆囊内胆泥形成，考虑有营养不良出现，分析原因主要为饮食控制过于严格、营养结构不合理及代谢手术所致吸收不良。因此，对于手术患者的长期随访观察，定期进行评估，给予其健康指导及治疗是非常必要的。

总结

　　总之，对于肥胖的2型糖尿病患者，其治疗方案需遵循以下几点：

①从肥胖合并2型糖尿病诊断之初，就要进行有效的管理，生活方式干预应贯穿治疗的始终；

②若胰岛功能尚可，无二甲双胍禁忌证的情况下，优先选用二甲双胍。GLP-1受体激动剂对肥胖合并2型糖尿病患者是可优先考虑的选择，但须严格把握其应用的禁忌证，经济状况也应在考虑之列；

③选择合适的起始胰岛素治疗时间及合适剂型，制定合理的治疗方案，同时及时调整剂量，避免因治疗不当引起治疗性体重增加；

④手术治疗肥胖2型糖尿病应根据《手术治疗糖尿病指南》进行完整评估，手术适应证应严格把握，术后也应进行长期随访观察。