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沈琳教授

编者按：胰腺癌被称为“癌中之王”，多数患者（～60%）在确诊时已发生远处转移，中位总生存期仅6~9个月[1]。转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的临床研究多集中于一线治疗，一线治疗失败后的二线治疗至今仍面临“几乎无药可用”的困境。最近，分别发表于《TheLancet》和《CancerScience》的全球、多中心、3期临床研究-NAPOLI-1及其亚洲亚组研究结果显示[2,3]：对于既往以吉西他滨为基础的化疗方案治疗失败后的mPDAC患者，nal‐IRI（Onivyde?：伊立替康脂质体，施维雅）*联合5-FU/LV（5-氟尿嘧啶+亚叶酸）可显著改善患者生存，不良反应安全可控，且亚洲人群生存获益更明显。医院沈琳教授点评：nal‐IRI较传统剂型伊立替康半衰期更长，更容易穿透胰腺肿瘤组织致密的基质层，因此其抗肿瘤活性更强。从NAPOLI-1研究的结果可以看出，nal‐IRI联合方案或将是既往以吉西他滨为基础的化疗方案治疗失败后的mPDAC患者“最可能”的二线治疗选择。

mPDAC二线治疗

治疗手段有限

沈琳教授：mPDAC的一线化疗方案主要为以下两种：一为吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇双药联合方案[4]；二为FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+5-FU/LV）的三药联合方案[5]。FOLFIRINOX方案毒副反应发生率较高，因此在国内接受度较低，但其实对于体能状况良好、可耐受的人群，FOLFIRINOX方案疗效良好，目前已在结直肠癌的临床实践中积累了一定的经验。一线化疗失败后“无药可用”的困境是mPDAC患者生存期较短的重要原因之一。若患者一线使用以吉西他滨为基础的化疗方案后疾病进展，二线治疗多使用氟尿嘧啶类药物[6]，但氟尿嘧啶类药物和吉西他滨的作用机制相似，都属于抗代谢类药物，序贯二线应用的疗效甚微；若患者一线应用FOLFIRINOX方案，临床医生可能会选择白蛋白结合型紫杉醇进行二线治疗，但目前并没有相应的研究证据证明其获益。总之，转移性胰腺癌治疗仍面临巨大的未被满足的临床需求，尤其是二线及后续治疗的选择十分有限，影响了患者的总生存期，亟待临床研究为我们提供更有效的方案。对于既往以吉西他滨为基础的化疗方案治疗失败后的转移性胰腺癌患者，伊立替康无疑是其“最可能”的选择。理论上，普通剂型的伊立替康疗效不大，这可能是由于胰腺肿瘤被极其致密的结缔组织基质层包绕，化疗药物难以进入。而nal-IRI将伊立替康分子用纳米脂质体包裹保护，相较于传统的伊立替康，半衰期更长，更容易穿过肿瘤微环境，进入胰腺肿瘤组织中，从而增加了伊立替康活性代谢产物在肿瘤组织中的暴露量，疗效更佳，这与白蛋白结合型紫杉醇相较于普通剂型紫杉醇在胰腺癌化疗中疗效更好的原理是相似的。

mPDAC二线治疗新证据

NAPOLI-1研究

NAPOLI-1研究简介NAPOLI-1研究是一项在全球14个国家、76个中心开展的非盲、随机、III期临床试验，旨在探索伊立替康脂质体（liposomalirinotecan，nal-IRI）单药或联合5-氟尿嘧啶+亚叶酸（nal-IRI+5-FU/LV）治疗既往以吉西他滨为基础的化疗方案失败后的转移性胰腺癌患者的有效性和安全性*。主要终点为ITT人群OS；次要终点包括PFS、ORR、CA应答率和安全性等。NAPOLI-1研究总人群结果1.疗效：年11月发表于《TheLancet》的NAPOLI-1研究结果显示[2]：相较于5-FU/LV组，nal-IRI+5-FU/LV组患者的中位OS延长1.9个月（6.1vs4.2个月；HR0.67，95%CI0.49~0.92，P=0.），中位PFS延长1.6个月（3.1vs1.5个月；HR0.56，95%CI0.41~0.75，P=0.），ORR（16%vs1%，P＜0.）和CA应答率（29%vs9%，P=0.）均显著提高。2.安全性：nal-IRI+5-FU/LV组最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少（27.4%）、疲劳（13.7%）、腹泻（12.8%）、呕吐（11.1%）等。NAPOLI-1研究亚洲亚组结果1.亚洲人群：13个亚洲中心（韩国5个，中国台湾8个）共例亚洲患者，约占整体人群的32%。2.疗效：nal-IRI+5-FU/LV组较5-FU/LV组，中位OS延长5.2个月（8.9vs3.7个月；HR0.51，P=0.），中位PFS延长2.6个月（4.0vs1.4个月，HR0.48，P=0.），ORR（8.8%vs0%，P=0.）有所提高，CA应答率显著提高（32.0%vs7.7%，P0.）。3.安全性：亚洲人群nal-IRI+5-FU/LV组最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少（54.5%）、贫血（21.2%）、白细胞计数减少（21.2%）、乏力（12.1%）等。亚洲人群和总人群对比1.亚洲人群生存期获益更明显：通过NAPOLI-1研究总人群和亚洲人群的数据对比可见，伊立替康脂质体联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸治疗既往以吉西他滨为基础的化疗方案失败后的转移性胰腺癌患者，亚洲人群生存期获益较总人群更明显。2.亚洲人群安全性有所差异：在安全性方面，亚洲人群≥3级中性粒细胞减少和白细胞计数减少发生率较高，但腹泻发生率较低。亚洲人群和总人群中性粒细胞减少相关并发症发生率相似，因不良反应而停药的患者比例相近，仅有1例患者因中性粒细胞减少停药。沈琳教授：NAPOLI-1研究整体人群和亚洲人群数据结果均达到了研究预期。nal-IRI联合5-FU/LV二线治疗mPDAC可显著改善OS、PFS、ORR、CA应答率等，尤其是亚洲人群的生存获益非常明显，nal-IRI联合5-FU/LV治疗组mOS绝对获益达到5.2个月（8.9vs3.7个月；HR0.51，P=0.），8.9个月的OS几近此前一线化疗研究中的OS水平。在安全性方面，nal-IRI联合5-FU/LV方案安全可控，最常见的≥3级不良事件是中性粒细胞减少等骨髓抑制症状及腹泻、恶心、呕吐等胃肠道症状，这也是细胞毒化疗药物可以预见的常见不良反应，因不良反应导致的停药事件并不多。此外，相较于总人群，亚洲人群中性粒细胞减少相关并发症发生率相似，而腹泻的发生率更低，这可能与亚洲人群对于伊立替康的耐受性更好相关。

结语

沈琳教授：传统mPDAC的二线化疗方案疗效有限且缺乏高级别临床证据。NAPOLI-1研究证实，采用nal-IRI联合5-FU/LV治疗以吉西他滨为基础的一线化疗方案失败后的mPDAC，疗效显著，不良反应可控。更值得

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