直肠癌术后发生吻合口瘘，会延长住院时间，并可能导致再手术、甚至危及患者生命。此外，治疗吻合口瘘，又可能会使患者错过直肠癌术后实施辅助治疗的最佳时机，间接地导致肿瘤进展，影响患者生存[1]。直肠癌术中预防性肠造口可能会减少吻合口瘘导致的急诊手术[2]。同时，亦可使部分患者吻合口瘘迟发出现，且临床症状隐匿。关于直肠癌术后吻合口瘘的研究报道，多数文献探讨的是围绕术后30d内发生的吻合口瘘[3]。而术后超过30d出现的迟发型吻合口瘘，文献报道不多。本文通过回顾性分析福建医院结直肠外科数据库中直肠癌保肛手术后发生吻合口瘘患者的临床资料，比较早发型与迟发型吻合口瘘的临床特点，探讨迟发型吻合口瘘的影响因素及其临床诊断与治疗效果。

资料与方法

一、研究对象

年1月至年5月，福建医院结直肠外科数据库中实施保肛手术的直肠癌患者共计例，排除结直肠同时性多原癌、家族性腺瘤性息肉病及经括约肌间切除术行手工结肛吻合的患者。术后60例（3.8%）发生吻合口瘘，其中早发型吻合口瘘41例（2.6%），迟发型吻合口瘘19例（1.2%）。

二、手术

全组例患者行开腹或腹腔镜手术，遵循全直肠系膜切除术（TME）原则，肿瘤远端直肠系膜的切除不少于肿瘤下缘5cm，肿瘤远端肠管至少切除2cm，注意全程保护盆腔自主神经。结直肠吻合或结肛吻合均采用吻合器端端吻合，开腹组常规缝合关闭盆底腹膜，腹腔镜手术组盆底腹膜均未缝合。例（40.3%）行预防性肠造口。根据吻合口高低、有无术前放化疗、合并糖尿病、营养不良等全身情况及吻合情况权衡是否行预防性肠造口或留置肛管双套管。

三、吻合口瘘的定义

按照国际直肠癌研究小组（InternationalStudyGroupofRectalCancer，ISREC）年关于吻合口瘘的定义，满足以下任何一项即可诊断为吻合口瘘[4]：（1）术后出现反复发热及腹痛或腹膜炎体征；（2）骶前引流管引流液突然增多，引流液混浊或有粪样物或脓液，切口溢出粪水；（3）术后经肛门造影或腹部CT检查，提示吻合口瘘或盆腔脓肿形成，直肠指诊触及吻合口缺损，剖腹探查发现吻合口裂开。根据ISREC吻合口瘘的临床严重程度分3级[4]：A级：患者术后无特殊临床症状体征，仅可能在造口闭合前发现瘘，可能导致造口闭合延迟，对术后恢复无影响；B级：患者腹膜炎临床表现不典型或较局限，需抗感染及局部引流治疗；C级：患者有腹膜刺激征和其他腹腔感染的临床表现，严重者出现粪性腹膜炎，需急诊手术干预。迟发型吻合口瘘的定义为手术30d后发现的直肠吻合口瘘[3]。此外，亦按照外科手术并发症Clavien-Dindo分级系统进行分级[5]。

四、统计学方法

应用SPSS19.0软件进行统计分析。正态分布计量资料采用t检验，非正态分布计量资料采用Mann-WhitneyU检验，计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验。P0.05表示差异具有统计学意义。

结果

一、造口与未造口组吻合口瘘发生率的比较

例患者中，造口亚组吻合口瘘发生率2.9%（19/），其中早发型吻合口瘘占0.9%（6/），迟发型吻合口瘘占2.0%（13/）；未造口亚组吻合口瘘发生率4.3%（41/），其中早发型吻合口瘘占3.7%（35/），迟发型吻合口瘘占0.6%（6/）。造口组与未造口组吻合口瘘总发生率比较，差异无统计学意义（P=0.）；但早发型吻合口瘘比例造口组低于未造口组（P=0.），而迟发型吻合口瘘比例造口组高于未造口组（P=0.）。

二、迟发型与早发型吻合口瘘临床基线资料的比较

迟发型吻合口瘘与早发型吻合口瘘两组在患者性别、年龄、体质指数（BMI）、美国麻醉医师协会（ASA）评分、肿瘤病理分期、腹腔镜手术与否、术式等方面比较，差异无统计学意义（均P0.05）。但与早发型吻合口瘘相比较，迟发型吻合口瘘患者的肿瘤离肛缘距离较低，吻合口位置也较低，术前放化疗患者的比例较高，预防性肠造口比例亦较高，见表1。迟发型吻合口瘘中有3例（15.8%）是在造口闭合后才被发现，其中2例均在造口闭合后1月内发现，1例在造口闭合后6个月才发现直肠阴道瘘。

三、迟发型与早发型吻合口瘘临床特征的比较

本组迟发型吻合口瘘患者临床症状不典型，而早发型吻合口瘘症状明显。见表2。

四、迟发型与早发型吻合口瘘的治疗及其结果

1．早发型吻合口瘘：

41例患者中，28例（68.3%）通过盆腔及肛管灌洗引流保守治疗，其中有5例（12.2%）联合行肠镜下被膜支架置入治疗后痊愈。13例（31.7%）予以手术治疗。随访中位数49月，36例（87.8%）已治愈。见表3。

2．迟发型吻合口瘘：

19例患者中，5例（26.3%）由于造口未闭合继续观察随访；5例（26.3%）通过肛管灌洗引流保守治疗；1例联合行肠镜下被膜支架置入；9例（47.4%）接受手术治愈，其中5例（26.3%）经腹手术（3例行转流性肠造口，1例行Hartmann术，1例因放疗后盆腔纤维化、重建的直肠狭窄行经括约肌间切除、结肛吻合及回肠袢式造口术），3例直肠阴道瘘行移行黏膜瓣加脱细胞基质补片修补术（1例经肛门修补，2例经阴道修补），1例行经肛门直肠窦道切开术。随访中位数28月，14例（73.7%）已治愈。见表3。

讨论

本研究主要通过与直肠癌术后早发型吻合口瘘进行比较，探讨迟发型吻合口瘘的临床特点、影响因素和防治策略。直肠癌术后吻合口瘘的发生率为3%～23%[4,6]。经验丰富的术者遵循高危病例选择性造瘘的原则，术后吻合口瘘发生率可降至2.6%[7]。ISREC诊断吻合口瘘发现的中位时间在术后6.9~12.7d[4]。文献报道的吻合口瘘发生率多数统计至术后30d内，而多未计入超过30d的迟发型吻合口瘘。对于迟发型吻合口瘘的研究文献鲜见报道。

国外文献报道的迟发型吻合口瘘发生率为0～6.4%[3,8,9,10,11,12]。国内潘宏达等[13]分析例预防性回肠袢式造口还纳前发现吻合口瘘或直肠阴道瘘的患者占2.0%。本研究中，直肠癌保肛手术后吻合口瘘发生率为3.8%，其中早发型吻合口瘘发生率占2.6%，迟发型吻合口瘘占1.2%，与文献报道的比例相近。

Shin等[8]研究发现，男性、超低位吻合和术前放化疗为导致直肠癌术后迟发型吻合口瘘的独立危险因素。然而，其研究仅限于未行预防性造口者。而本研究转流性肠造口并未减少总吻合口瘘的发生率，仅能改善症状，减少因吻合口瘘导致的急诊手术。造口掩盖了吻合口瘘的症状，尤其是引流管过早拔除的患者，给早期诊断带来一定难度。本组迟发型吻合口瘘的主要表现为：（1）多见于超低位吻合者。（2）临床症状不典型。部分患者可能因早期吻合口瘘局部引流不畅而致脓肿迁延不愈、窦道或瘘管形成。（3）转流性造口可使吻合口瘘临床隐匿、迟发，本组有73.7％的患者有预防性造口。（4）多数患者术前接受过新辅助放化疗，新辅助放化疗可使吻合口愈合延迟。

Maeda等[12]认为，迟发型吻合口瘘是早期微小吻合口瘘的延迟表现。因此，在造口关闭术前进行直肠指诊和认真细致的检查十分重要。经肛门造影可了解有无迟发型吻合口瘘，造影未发现吻合口瘘的女性患者建议加行亚甲蓝试验，即经肛门亚甲蓝溶液保留灌肠观察阴道内纱条有无染色。尽管本研究中造口闭合前常规行经肛门造影检查，仍有3例患者在造口闭合后才被发现吻合口瘘，推测造口闭合后粪便经过吻合口可能导致吻合钉周围的炎性反应，形成局部微小脓肿，甚至破溃形成迟发型吻合口瘘。

如果迟发型吻合口瘘仅是吻合口瘘的延迟发现，那么如何更早地发现吻合口瘘将是一个重要的问题。我们不仅要在造口关闭之前诊断，而且应在初次术后住院期间发现并及时采取有效治疗（如通畅引流、被膜自膨式金属支架置入），吻合口瘘可能会更早愈合[14]。鉴于直肠吻合口瘘的症状各异，初次术后出现不明原因发热等感染症状、肠梗阻、腹膜炎都应怀疑吻合口瘘，此时行吻合口造影有利于早期诊治。Maeda等[12]认为，不放置、或过早拔除盆腔引流管是吻合口瘘发现延迟的原因之一。尤其是肠道准备欠佳的情况下，即使已行转流性肠造口，吻合口瘘周围脓肿引流不畅仍可能导致迁延不愈。这一点特别是在提倡加速康复外科的今天，过早拔除引流管更应谨慎。加速康复外科时代早期拔管有赖于将来早期更加细致的临床观察、敏感的指标和严密的随访制度。Scepanovic等[15]报道，术后第3天检测C反应蛋白若mg/L，其对吻合口瘘阴性预测价值高达95.4%。

对于术后吻合口瘘的治疗，及时通畅的引流对吻合口瘘的治疗至关重要。本组患者均放置盆腔引流管，一旦发生吻合口瘘，及时留置肛管双套管与盆腔双套管行双向灌洗引流，可避免发生弥漫性腹膜炎而急诊手术，并可早期发现并及时治愈。Sirois-Giguère等[16]提倡经肛放置引流管经吻合口瘘口冲洗引流，他报道的对于未造口的吻合口瘘者有73％需要经腹手术，9％经肛引流；而对于有造口者有58％仅需经肛引流，15％需经腹治疗。但该研究多数病例发现瘘时无腹腔引流管。而本组早发型吻合口瘘组68.3％的患者予以盆腔及肛管内双套管双向灌洗引流保守治疗，31.7％需经腹手术，发生弥漫性腹膜炎的患者占12.2%，均为盆腔引流管已拔除、移位或堵塞者。而迟发型吻合口瘘组虽无急诊手术者，但因窦道或内瘘形成而有47.4％行择期手术。慢性骶前窦道形成的伪憩室可行经肛门窦道切开。重建结肠肛管吻合术可作为其他方法治疗无效的选择[17]。复杂直肠阴道瘘多需在造口转流情况下，采用经肛或经阴道移行黏膜瓣修补、Matius瓣、转移肌（皮）瓣或生物补片修补[16,17,18]。本组迟发型吻合口瘘并直肠阴道瘘有3例行移行黏膜瓣加脱细胞基质补片修补术，均已治愈。对于已有预防性肠造口的迟发型吻合口瘘，出现肿瘤复发转移者以治疗肿瘤为主，多数患者症状轻微，部分患者甚至仅随访可自愈，故不必急于追求吻合口瘘短期内治愈和造口还纳，以免延误肿瘤治疗时机。

对于肿瘤位置低、吻合口位置低、术前接受新辅助放化疗及术中行预防性肠造口的直肠癌患者，术后应警惕迟发吻合口瘘的发生危险。迟发型吻合口瘘临床表现隐匿，对高度怀疑吻合口瘘者尽早造影有利于早期诊治，积极的外科治疗可使多数患者治愈。

参考文献（略）

癌症是世界范围内的高发病和死亡的主要原因，预计其患病率在未来几年内会增加。癌症预防策略包括制定健康的生活方式，如果有风险，可以进行检查。新的研究表明，小剂量的阿司匹林可能有助于防止癌细胞的形成，并解释了如何阻止。

根据世界卫生组织（WHO），癌症是全球死亡的主要原因之一，年有万人死亡。

在预防方面，疾病控制和预防中心（CDC）建议制定健康的生活方式，养成健康的饮食习惯，如避免吸烟和喝酒，以及运动和吃大量的水果和蔬菜。

新研究强化了低剂量阿司匹林摄入也可以帮助预防癌症和抑制癌细胞增殖的想法。

小剂量的阿司匹林可能有助于预防癌症的建议不是新提出的。年9月，美国预防服务工作组说每天使用小剂量的阿司匹林，以帮助预防心血管疾病和结肠直肠癌。

然而，新的研究也解释了低剂量阿司匹林可能确实抑制癌细胞增殖和转移的过程。

阿司匹林间接抑制负责恶性细胞的癌蛋白

研究由俄勒冈健康科学大学（OHSU）与俄勒冈州立大学（OSU）合作进行，结果发表在AJP细胞生理学杂志上。

“阿司匹林的益处可能是由于其对血细胞称为血小板的影响，而不是直接作用于肿瘤细胞，”资深作者OwenMcCarty，OHSU生物医学工程系的教授如是说。

血小板是微小的血细胞，帮助身体形成凝块，以便在必要时阻止出血。

似乎血小板也增加了某种可以支持癌细胞并帮助它们传播的蛋白质的水平。这种“癌蛋白”称为c-MYC。

c-MYC的生物学功能是调节超过15％的人体基因的表达。c-MYC调节剂控制细胞的生命和死亡周期，蛋白质的合成和细胞的代谢。

然而，研究已经表明在癌症中，该癌基因被过度表达。

这项最新研究的研究人员解释，阿司匹林降低血小板提高c-MYC癌蛋白水平的能力。

“我们的工作表明阿司匹林的部分抗癌作用可能如下：在血液转运期间，循环肿瘤细胞与血小板相互作用，其通过激活癌基因例如c-MYC刺激肿瘤细胞使其存活。阿司匹林减少血小板和肿瘤细胞之间的这种信号，从而间接减少肿瘤细胞生长。”

-OwenMcCarty

OSU/OHSU药学院的教授CraigWilliams和研究的合作者进一步解释了这一过程。

“早期癌细胞生活在一个非常敌对的环境下，在那里免疫系统定期攻击，并试图消除他们，”他说：“血小板可以对那些早期癌细胞发挥保护作用，并帮助其转移。阿司匹林的抑制似乎干扰了这一过程。

低剂量阿司匹林在预防癌症方面可能是“安全有效的”

这是第一次显示血小板调节癌细胞中c-MYC的表达的能力的研究。

研究人员注意到，几乎三分之一的结肠癌患者和42％的胰腺癌患者c-MYC癌蛋白过度表达。

他们还指出，阿司匹林在高剂量与低剂量时对血小板的影响一样。因此，临床医生可以权衡阿司匹林摄入的风险和益处，以及降低出血的风险，这是摄取太多阿司匹林的常见副作用。

作者强调了医生和医疗专业人员在考虑低剂量阿司匹林摄入时的关键作用。

作者总结：“因为血小板和癌细胞之间的相互作用是早期发生的[...]，使用抗血小板剂量的阿司匹林可能是一种安全有效的预防措施”。