胃癌，前哨淋巴结，前哨淋巴结导航手术

1.前哨淋巴结导航手术简介：

前哨淋巴结导航手术(SentinelNodeNavigationSurgery，SNNS)是依据前哨淋巴结的分布范围和活检结果，指导淋巴结清扫和手术决策制定，在保证根治性的前提下，实施的低侵袭性“缩小手术”[1]。这符合保留功能的外科发展理念，针对转移淋巴结进行外科手术，从而避免不必要的淋巴结清扫，减少并发症，提高生存质量。前哨淋巴结被定义为原发肿瘤的第一站引流淋巴结，也被认为是最可能的发生转移的淋巴结[2]。因此，理论上前哨淋巴结可以管窥区域的淋巴结转移情况。

SNNS的概念最先产生于阴茎癌，年Cubanas[3]总结了例阴茎癌的患者淋巴管造影结果，发现淋巴结转移总是发生在淋巴结中心，此区域位于腹股沟区。该区域淋巴结定义为前哨淋巴结，当前哨淋巴结存在转移时，患者5年生存率下降，因此作者指出前哨淋巴结的转移应该行手术清除。Morton[4]等开展了对恶性黑色素瘤和乳癌患者的前哨淋巴结的研究，并将其定义为“原发肿瘤区淋巴引流中最先到达的一个或一组淋巴结，进而将SNNS应用于黑色素瘤手术，开启了前哨淋巴结导航手术时代。如今，乳腺癌的SNNS已经较为成型，绝大多数乳腺中心已经将其发展为成为门诊手术。

胃癌的手术范围在经历了过度的扩大之后，目前渐趋合理，伴随着规范化手术的推进，淋巴结清扫范围更加注重个体化。胃周淋巴结转移是关乎胃癌患者预后的重要因素，而理论上前哨淋巴结导航手术能够判别区域淋巴结情况并有助于精准手术，因此国内外学者致力于对前哨淋巴结导航手术的临床研究[5-7]。这使得前哨淋巴结成为胃癌外科的热点，也推动了胃癌前哨淋巴结导航手术的发展。在各国学者的不懈努力下，胃癌SNNS的研究在不断的产生突破，除在设备，技术，检测方法等革新以外，更有前瞻性RCT研究结果的公布和发表[8]。本文将对相关研究进行综述，总结胃癌前哨淋巴结导航手术近年来的发展。

2.前哨淋巴结的临床判定：

前哨淋巴结导航手术的成败取决于淋巴结转移状态的判定，淋巴结的状态更离不开原发肿瘤的评估[9]。T1a期胃癌区域淋巴结转移概率为2-5%，T1a期为6-23%，T2期为10-41%，T3期高达70%，而T4达到84%。现有非侵袭性的检查手段，包括内镜超声、CT、MRI及PET在判断胃癌分期方面进展较大，对于淋巴结转移的判断不尽如人意[10]。

淋巴结显像能够评估淋巴结是否存在转移以及转移的范围，更重要之处在于为手术决策提供依据。常用的淋巴结显像方法主要包括：生物染料法[11-13]、放射性核素法[14]、联合示踪等[8]。生物染料包括专利蓝[11]、亚甲蓝[12]、荧光素[13]、活性炭等[14]。放射性核素主要是使用放射性核素标记硫胶体及右旋糖酐等[14]。而具体的应用通常又分为术前标记和术中注射两种，注射的方式包括内镜粘膜下和腹腔镜浆膜下注射[15,16]。而放射性核素法又可分为术前淋巴显影[17]和术中探测定位[18]两种。以下就各种方法的临床研究进行介绍。

年，日本学者Kitagawa最先报道胃癌前哨淋巴结的临床研究，使用放射性核素标记胶体示踪前哨淋巴结，检测成功率为97%[19]。年，Hiratsuka等使用吲哚菁绿染料（IndocyanineGreen，ICG）示踪胃癌前哨淋巴结，成功率为99%（73/74人），每人平均检出2.6+/-1.7枚前哨淋巴结。年德国学者Gretschel等采用99mTc标记的放射性胶体，经内镜下注射后行胃癌前哨淋巴显像，在93%的病例（14/15人）检测到了前哨淋巴结，平均3枚/人[20]。同年，日本学者Hayashi等研究了联合使用染料和放射性胶体的双示踪法（Dual-mapping）,其中90%的患者（28/31人）使用两种方法均检测到了前哨淋巴结，但发现前哨淋巴结的分布范围并不相同[21]。年日本学者首先报道例胃癌SNNS的多中心临床研究，均选择肿瘤大小4cm以内的病例，使用异硫蓝染料（IsosulfanBlue）进行内镜下胃周四点法注射，前哨淋巴结的检出率为97.2%（/人）,平均3.3枚/人[22]。同年，Nimura等使用了红外线电子内窥镜检查（infraredrayelectronicendoscopy，IREE)联合吲哚菁绿术中注射，进行前哨淋巴结的检测[23]。随后进行的研究则分别对染料法[24,25]，放射性法[14]，荧光法[13]，以及联合法（RI+Dye）进行了研究[14,26]，数据显示联合法能够提高前哨淋巴结检出率（94.60-%）。年Kitagawa等报道双示踪法用于前哨淋巴结检测的多中心II期研究，共人接受手术，检出率为97.5%(/人)，安全有效，适合早期表浅腺癌[8]。最近，有学者将前哨淋巴结应用于内镜下无法保证根治性切除的早期胃癌病例，采用双示踪法，前哨的淋巴结检测成功率为%(40/40人)，平均4.9枚/人[27]。该研究通过分析淋巴结转移状态，判断淋巴结清扫手术的合理性。

综上，前哨淋巴结的判定方法安全有效，判定前哨淋巴结转移状态能更为准确清扫淋巴结，以T1-2期患者为宜，SNNS手术适合早期表浅腺癌，减少手术侵袭性。

3.前哨淋巴结病理的检测：

淋巴结转移是胃癌重要的疾病特点，也是预后的关键因素，而前哨淋巴结在理论上又最可能发生转移的淋巴结，因此，病理学检测对于胃癌前哨淋巴结导航手术至关重要。术中需要依据前哨淋巴结转移情况来决策，术后需要依据前哨淋巴结的病理检查进行精确分期[28]胃癌患者中淋巴结转移的病理学检测已经成为临床常规，而淋巴结微转移的存在也得到病理学证实。

Siewert提出根据淋巴结间质有无反应，将微转移分为微侵袭和微转移两种，后者存在间质反应，且最大径0.5mm[29]。Isozaki等[30]使用连续切片法，检查例胃癌术后患者的个淋巴结，制作了张病理切片，微转移检出率为10.5%。显然，该方法缺点是需要耗费大量的人力、物力。随着检测技术的发展，病理医生努力通过最少的人力达到检测出的隐匿转移或微转移灶的目的。Morgagni等[31]使用免疫组化法，检查了例早期胃癌pN0患者的枚淋巴结，其中17.3%(24例)检查到微转移，检出率为1.7%。Takeo等[32]使用抗角蛋白抗体AE1／AE3免疫组化法（IHC）研究淋巴结中微转移，并将其从形态学上划分为单细胞型和集簇型。淋巴结转移依据大小被划分为三种类型：转移(≥0.2cm)，微转移(0.2mm-0.2cm)和孤立肿瘤细胞巢（IsolatedTumorCells，ITCs;≤0.2mm)。Yanagita等又进一步研究将其分为四种类型：边缘窦(MS),中间窦(IS)，皮质型(PA)和扩散类型(DF)[33]。

除了形态学方法，分子生物学方法也被用作检测淋巴结微转移，Osaka使用定量逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）分别检测枚胃癌前哨患者淋巴结CEA和CK20mRNA表达水平，其中21枚淋巴结被检测出存在微转移[34]。Arigami等比较IHC与RT-PCR对于胃癌患者的前哨淋巴结微转移的检测，纳入61例cT1-2N0病例，结果显示14例IHC阴性检测患者，RT-PCR法可检测出微转移[35]。Miyake等纳入例T1N0胃癌患者，结果表明肿瘤侵犯粘膜下层，32%的病例可以检测到淋巴结微转移，8%的病例存在第二站淋巴结(No.7)的微转移[36]。

相比于术后的淋巴结微转移检测，术中诊断淋巴结微转移，更具有临床应用价值，可以更好的指导淋巴结清除手术。Matsumoto等[37]报道术中快速免疫组化检测淋巴结冰冻切片，使用细胞角蛋白(AE1/AE3)抗体，并与常规免疫组化结果比较。免疫组化检测时间大约30分钟，共检测了79名患者的个淋巴结，细胞角蛋白的表达情况与常规免疫组化检测方法接近。免疫组化检测率为23%，共有12枚淋巴结中检测到了微转移。韩国学者Lee等胃癌术中使用CK快速免疫组化法，检测34例病人的枚前哨淋巴结，均未检出微转移，与术后病理结果一致[38]。

准确和快速是SNNS对于病理检查提出的要求，这需要依靠新的技术和手段来解决。如何敏感而特异地发现这些淋巴结微转移病灶对于SNNS手术具有重要意义。

4.胃癌前哨淋巴结导航手术的可行性：

在胃癌的多项新兴诊疗技术中，前哨淋巴结导航手术还没有被纳入临床常规，这主要是因为前哨淋巴结活检对于淋巴结转移的预测能力尚不能达到令人满意[9]。Isozaki等研究了例胃癌前哨淋巴结活检的假阴性率，对其中99名接受D2根治术的病例进行了分析。淋巴结转移阳性的亚组中，T1期的假阴性率为29%（14人），T2-3患者假阴性率为44%（9人）。而淋巴结转移阴性的T1期患者，假阴性率11%(1/9)[22]。Cozzaglio等对29例T1-2N0M0的胃癌患者进行分析，结果显示前哨淋巴结活检预测的准确率为75%,敏感性为75%，特异性为75%，阳性性预测率88%,阴性预测率55%[39]。Toth等进行类似研究，入选了39例患者，检测了淋巴结，前哨淋巴结预测的敏感性为95.7%,假阴性率为4.3%,特异性为%，阴性预测率93.8%，而阳性性预测率为%[24]。Lee等纳入了34患者，检查枚前哨淋巴结，敏感性为%，假阴性率为0%)[38]。意大利的一项研究入选了肿瘤直径小于5cm的T1-2N0M0病例，共有5名患者存在假阴性，正确率75%,敏感性75%,特异性为75%,正确率为88%，而阴性预测率为55%[39]。Toth等利用电子计算机程序分析40例胃癌患者的个淋巴结，Maruyama程序预测的前哨淋巴结的敏感性95.7%,假阴性率4.3%,特异性为%，准确率为97.4%[40]。Kitagawa等开展了一项纳入名患者的多中心临床研究，显示存在淋巴结转移到57例病人中，前哨淋巴结活检呈现为假阴性只有4个，病理结果显示系pT2或者肿瘤直径4cm[8]。一项系统综述比较不同检测方法对于前哨淋巴结预测的影响，分析显示染料法的总假阴性率（False-negativeRates，FNRs)为34.7%，核素法检测的总假阴性率18.5%，联合使用后假阴性率13.1%[41]。

Stojanovic等报道的例胃癌回顾性研究，显示前哨淋巴结活检成功率为（98.2%),特异性为(%),敏感性为(%)和准确率为(%)，而跳跃转移发生率为(3.7%)[42]。综合多项前哨淋巴结的临床试验，T1-3期胃癌淋巴结“跳跃转移”(SkipMetastasis)的发生概率为0.8-25%不等[43]。之所以有如此大的的差异，主要因为在胚胎发育过程中消化道的转位，使胃的淋巴引流途径变得复杂，增大了随机性[44]。韩国学者利用高表达FOXP3+调节T细胞的密度来作为跳跃转移到预测指标，说明跳跃转移也存在特定的调控方式[43]。国内学者对pT1-2期胃癌的1-3转移淋巴结进行了研究，发现约79.6%到85.7%阳性淋巴结位于第一站，跳跃转移发生于no.7,8a,9和11p组淋巴结[44]。另外，前哨淋巴结需要足够的操作技巧，其假阴性率和成功率也与学习曲线有关系，研究显示胃癌前哨淋巴结活检达到26例才能达到95%成功率.[45]。因此，需要合理地确定其在胃癌中的适应性。

胃癌前哨淋巴结导航手术的适应症目前尚无统一的说法。年有学者认为合适的肿瘤大小应该在4cm以内，分期为T1或sN0（MacroscopicallyNormalLymphNodesDuringSurgery），但是作者认为结论还需要大样本研究来支持[22]。随着内镜技术的提高，内镜下切除的不但对术后病理有较高的要求，更对局部淋巴结的判断提出了更高要求，因此内镜下切除后需要进行前哨淋巴结的检查，以决定是否需要继续手术[15,16]。前哨淋巴结导航手术安全有效，早期肿瘤适合（表浅,肿瘤小，腺癌）[8]。日本一项多中心研究也表明，适合前哨淋巴结活检的标准为cT1-2期的胃腺癌，并且长径在4cm以内[8]。

此外，还有多项期临床试验进行，任何一项医疗技术都要由前瞻性多中心随机对照临床实验来确认价值，我们相信在未来的pN0的胃癌治疗中，开展SNNS将免除过度的淋巴结清扫。

5.胃癌前哨淋巴结导航手术的展望：

胃癌的外科治疗已经进入个体化时代，但是对于cT1或者T2N0的病例，D2根治术的手术范围仍然偏大，与现有的医学理念不符，也无法满足术后患者对生存质量(QOL)日渐增高需求，保证生存前提下寻求低侵袭的手术方式势在必行，尤其是对于pN0的病例。但是胃癌的SNNS自年提出概念以来，至今仍然在争议中前行，没有被广泛的普及。究其原因，胃癌淋巴结引流的复杂性，存在跳跃转移等问题，都制约了前哨淋巴结的准确性和代表性，影响了胃癌前哨淋巴结导航手术的发展。而前哨淋巴结判断直接影响了局部淋巴结清扫的决策，更是关乎手术的根治性。随着更多的循证医学证据的公布，尤其是的针对胃癌前哨淋巴结的RCT研究，将给予根治性问题以合理的解释，也能够对跳跃转移等问题有更深入的认识。胃癌前哨淋巴结导航手术是个值得系统探索的新内容，也必将具有广阔的临床应用前景。

作者单位：首都医科医院普外科

中华临床医师杂志：电子版,,8(22):-

图片源自KitagawaY,TakeuchiH,TakagiY,etal.Sentinelnodemappingforgastriccancer:aprospectivemulticentertrialinJapan.JClinOncol..31(29):-10.